S15-P01-C03 Syndrome des antisynthétases

Le syndrome des antisynthétases (SAS), décrit pour la première fois à la fin des années 1980, est une connectivite auto-immune qui a été caractérisée grâce à l'identification d'auto-anticorps spécifiques : les anticorps anti-aminoacyl-ARNt synthétases (Ac AS). Il s'agit d'un syndrome cliniquement hétérogène, affectant plus souvent les femmes (sex-ratio < 2,5), vers la cinquième décennie [6]. Bien qu'il n'y ait pas de critères internationaux de classification validés pour les SAS à ce jour, il est admis, depuis les descriptions initiales, qu'il associe principalement (dans plus de trois quarts des cas) une myopathie inflammatoire et une pneumopathie infiltrante diffuse (PID) [6]. Il représenterait près d'un tiers des myopathies inflammatoires, soit une prévalence estimée à 5/100 000.

D'autres symptômes sont rapportés au cours du SAS, en fréquence variable : fièvre, atteinte articulaire, phénomène de Raynaud, mains de mécanicien, péricardite ou encore atteinte œsophagienne [6]. Des signes cliniques empruntés à la sclérodermie systémique ou au syndrome de Gougerot-Sjögren ne sont pas rares et font de ce syndrome une connectivite de chevauchement.

Huit Ac AS différents ont été successivement décrits en association à ce syndrome (Tableau S15-P01-C03-I) : ils sont dirigés contre des enzymes ubiquitaires, les aminoacyl-ARNt synthétases, qui catalysent l'attachement d'un acide aminé avec leur ARN de transfert correspondant. Ces auto-anticorps sont mutuellement exclusifs entre eux et leur prévalence est variable (voir Tableau S15-P01-C03-I). Le plus commun est l'anti-histidyl-ARNt synthétase ou anti-Jo1 : identifié dès 1976, il est retrouvé dans environ deux tiers des cas (soit près de 25% de l'ensemble des myopathie inflammatoire). Les autres spécificités sont plus rares. Parmi les huit spécificités antigéniques, dont on évoque la présence par l'existence d'une fluorescence cytoplasmique sur cellules Hep2, cinq peuvent être confirmées en routine par immuno-dot linéaire (voir Tableau S15-P01-C03-I). A ces anticorps « spécifiques des myosites » peuvent s'associer d'autres auto-anticorps, comme ceux retrouvés au cours de la sclérodermie systémique, du syndrome de Gougerot-Sjögren, du lupus érythémateux systémique ou même de la polyarthrite rhumatoïde [6], [9].

Tableau S15-P01-C03-I Les huit auto-anticorps anti-ARNt synthétase identifiés.

Dans ce chapitre, après avoir abordé les principes physiopathologiques actuellement connus, les différentes atteintes cliniques du SAS seront successivement exposées. Les grands principes thérapeutiques seront ensuite discutés.

Physiopathologie

Phénomènes immunologiques initiateurs

Actuellement, il existe un certain nombre d'arguments qui suggèrent que la maladie est initiée au niveau pulmonaire : les patients présentant un SAS seraient plus souvent exposés à différents facteurs d'environnement, dont le tabagisme, qui agiraient comme « détonateur » sur un terrain favorisant ou prédisposé. Ces facteurs pourraient être des « signaux de dangers » stimulant le système immunitaire inné. De plus, il a été démontré que la protéine antigénique histidyl-ARNt synthétase, contre laquelle sont dirigés les anticorps anti-Jo1, est exprimée dans le tissu pulmonaire dans une conformation particulière et différente de sa conformation dans les autres tissus [7]. Sous l'action d'enzymes protéolytiques, comme la granzyme B produite notamment par les cellules tueuses naturelles (natural killer [NK]) et les lymphocytes T cytotoxiques, cette protéine peut être clivée et devenir immunogène [7] : les peptides générés agissent notamment comme des chimio-attractants pour les lymphocytes T et les cellules dendritiques.

De plus, certains de ces peptides peuvent induire, in vitro ou dans un modèle murin, l'activation du système immunitaire inné puis adaptatif, via les voies d'activation dépendantes des récepteurs Toll-like 2 et 4. Cette activation est plus marquée en présence de ligands de ces récepteurs Toll-like, comme le lipopolysaccharide, qui agit comme un signal de danger.

Profils cytokiniques et biomarqueurs sériques

L'activation du système immunitaire est marquée par une hyperproduction de différentes cytokines, dont l'interféron α. Il s'agit d'une cytokine clef produite majoritairement par les cellules dendritiques plasmacytoïdes, dont la production est augmentée dans bon nombre de maladies auto-immunes comme le lupus systémique. L'augmentation de cette cytokine est également rapportée au cours de différentes myopathies inflammatoires, mais sa signature est d'autant plus marquée qu'il s'agit d'une myosite de chevauchement, dont fait partie le SAS. Tout comme au cours d'autres connectivites auto-immunes (lupus érythémateux systémique, syndrome de Gougerot-Sjögren, etc.), la molécule BAFF/BLys (B lymphocyte stimulator) est également plus élevée au cours du SAS. L'interféron α et BAFF/BLyS co-stimulent et maintiennent les lymphocytes B, ce qui favorise la production d'Ac AS.

Ces molécules ont une valeur pronostique ou même prédictive de poussées de la maladie qui reste mal connue actuellement, mais elles pourraient être associées à l'existence d'une atteinte pulmonaire. Par ailleurs, ces molécules sont des cibles thérapeutiques prometteuses depuis le développement de biothérapies ciblant l'interféron α ou BAFF/BLyS.

D'autres biomarqueurs sériques ont été associés à la présence ou la sévérité de l'atteinte pulmonaire survenant au cours des myopathies inflammatoires, comme KL-6 (Krebs von den Lungen 6), les protéines du surfactant A et D, MCP-1 (monocyte chemotactic protein 1) et la ferritine. Toutefois, en l'absence d'études spécifiquement dédiées au SAS, la valeur réelle de ces marqueurs reste à préciser dans ce contexte.

Auto-anticorps et haplotypes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH)

Associations avec les molécules du CMH

Pour aboutir à la production d'auto-anticorps spécifiques, en plus de propriétés immunogènes vis-à-vis du système immunitaire inné, les peptides antigéniques doivent activer spécifiquement certains clones lymphocytaires B. Ceci semble favorisé par l'existence d'un terrain génétique particulier, qui concerne notamment les molécules présentatrices d'antigènes, aussi bien des molécules du CMH de classe I que de classe II [2]. Ainsi, les différentes spécificités d'Ac AS ont pu être corrélées à la présence de certains haplotypes particuliers, comme human-leucocyte antigen (HLA)-DRB1*0301 avec les anticorps-anti-Jo1 ou PL12 et HLA C*0304 avec les anticorps anti-PL7 [2]. Très récemment, il a même été retrouvé une plus grande fréquence de SNP (single nucleotide polymorphisms) dans le gène HLA-B*0801 chez les patients présentant un SAS avec anticorps anti-Jo1. De façon intéressante, ces polymorphismes – qui affectent la partie de la molécule du CMH-I fixant le peptide antigénique – génèrent une plus grande avidité peptide-CMH, ce qui favorise d'autant la présentation antigénique et donc la production d'auto-anticorps spécifiques.

Par ailleurs, la présence de certains allèles HLA particuliers pourrait également être associée avec le spectre clinique de la maladie, ou du moins certaines atteintes d'organes spécifiquement.

Auto-anticorps anti-ARNt synthétases

Il a été également démontré que la spécificité anti-aminoacyl-ARNt synthéase était corrélée avec le spectre clinique de la maladie, voire avec son pronostic. Ainsi, les anticorps anti-PL7 et anti-PL12, comparativement aux anticorps anti-Jo1, sont corrélées avec la survenue d'une PID (plus fréquente) et avec son pronostic (plus sévère) [6]. Les patients avec anticorps anti-PL12 et anti-PL7 présentent un SAS ayant un spectre clinique étroit, volontiers confiné aux poumons, tandis que l'atteinte musculaire est frustre ou inexistante (formes hypo- ou amyopathiques). À l'inverse, les patients avec anticorps anti-Jo1 présentent souvent une maladie diffuse, avec atteintes musculaires, dermatologiques, rhumatologiques ou microvasculaires plus fréquentes [6]. De plus, lorsqu'elle est présente, l'atteinte musculaire serait plus sévère et plus résistantes aux traitements immunosuppresseurs. Il a été également proposé que certaines atteintes soient plus spécifiquement associées aux autres Ac AS, mais le faible nombre de cas cliniques rapportés pour ces auto-anticorps particulièrement rares nécessitent confirmation sur de plus larges effectifs.

Des résultats préliminaires indiquent également qu'il existe des variations interindividuelles concernant les épitopes de la protéine hystidyl-ARNt synthétase reconnus par les anticorps anti-Jo1. Ces variations pourraient aussi expliquer, au moins en partie, la variabilité du spectre clinique constatée chez ces patients. Néanmoins, ces résultats seront encore à préciser sur de plus larges cohortes.

Malgré ces différentes données, le caractère pathogène des Ac AS n'a jamais été démontré. À ce jour, une seule étude longitudinale a suggéré une corrélation entre le taux d'anticorps anti-Jo1 et l'activité de la maladie. Aucune étude immunologique humaine ou animale n'a pour autant démontré la pathogénicité des Ac AS, tant sur le tissu musculaire que pulmonaire.

Autres auto-anticorps non spécifiques

D'autres auto-anticorps peuvent être identifiés au cours du SAS [6], au premier rang desquels on retrouve les anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-B. Ils ne sont pas spécifiques des myosites et habituellement associés au syndrome de Gougerot-Sjögren. La présence de ces auto-anticorps pourrait être un facteur pronostique de la maladie. Il a ainsi été suggéré dans une étude que la PID soit plus sévère dans ce contexte. De même, la présence d'un sous-type d'auto-anticorps anti-La/SS㢂̑A 52 kDa (TRIM21) pourrait être corrélé avec une plus grande fréquence d'atteinte musculaire ou rhumatologique. Cependant ces différentes données n'ont pas toujours été confirmées.

Plus rarement, d'autres auto-anticorps non spécifiques peuvent aussi se révéler positifs au cours du syndrome des antisynthétases. Néanmoins, la signification clinique de ces auto-anticorps signant une connectivité de chevauchement (anti-RNP), un lupus systémique (anti-ADN natif double brin) ou une sclérodermie systémique (anticentromère) n'est pas univoque. Ils pourraient être associés avec une plus grande prévalence des atteintes microvasculaires (phénomène de Raynaud) ou dermatologiques [6]. De même, il a récemment été rapporté sur de faibles effectifs l'association avec les anticorps anti-peptides citrullinés (anti-CCP), spécifiques de la polyarthrite rhumatoïde [9]. La présence de ces anticorps traduit, là encore, le caractère chevauchant du SAS et pourraient être associés à une atteinte rhumatologique plus sévère, volontiers érosive.

Spectre clinique

Atteinte musculaire

Épidémiologie

La prévalence de l'atteinte musculaire varie selon les séries entre 44 et 100 %. Elle peut être synchrone avec les autres atteintes d'organes, dont la PID, ou métachrone : survenant parfois plusieurs années avant ou après les autres atteintes cliniques.

Sévérité

La sévérité de l'atteinte musculaire est variable chez les patients présentant un SAS. Certains patients peuvent être indemnes de myosite et dits amyopathiques tandis que d'autres peuvent présenter une forme asymptomatique (c'est-à-dire hypomyopathique avec augmentation isolée des enzymes musculaires). Dans ce contexte, le dosage des créatine phosphokinases (CK), par électromyogramme ou IRM musculaire, voire par biopsie musculaire permettrait d'authentifier l'atteinte du muscle strié squelettique. Le plus souvent toutefois, la myosite est symptomatique : les patients présentent des myalgies isolées ou associées à un déficit musculaire (syndrome myogène) plus ou moins sévère, entraînant parfois une perte de déambulation.

Histologie

La biopsie musculaire reste l'examen clef pour authentifier la présence d'une myopathie inflammatoire. Jusqu'à très récemment, s'il était fait état de certaines spécificités au plan histologique au cours du SAS, comme la fragmentation du tissu conjonctif périmysial, aucun travail d'ampleur n'avait été dédié à l'analyse histologique précise de ces patients. Avant l'avènement de la recherche systématique des auto-anticorps spécifiques des myosites et l'identification, au sein de la classification des myosites, de l'entité « myosite de chevauchement » (ou myosite non spécifique sur le plan histologique), les patients présentant une atteinte musculaire au cours du SAS étaient volontiers classés comme dermatomyosites voire, plus rarement, comme polymyosite. Toutefois, plusieurs travaux récents indiquent que l'histologie musculaire de ce syndrome est assez spécifique, traduisant probablement des mécanismes physiopathologiques propres [8]. Ainsi, il existe souvent, au cours du SAS, un pattern histologique proche de celui des dermatomyosites, avec inflammation périmysiale, un marquage HLA de classe I dans les régions périfasciculaires et également une vasculopathie périmysiale et des dépôts capillaires de C5b9. Cependant, le SAS se distingue significativement des dermatomyosites par l'existence d'une nécrose périfasciculaire (plutôt qu'une classique atrophie périfasciculaire décrite lors des dermatomyosites) [8]. De plus, il existe spécifiquement, au cours du SAS, un marquage diffus des fibres musculaires par le HLA de classe II et en microscopie électronique des inclusions nucléaires d'actine.

Évolution et pronostic

Sous traitement immunosuppresseur, la faiblesse musculaire s'améliore dans plus de deux tiers des cas. Toutefois, cette évolution est difficile à prédire à l'échelle individuelle et certains patients peuvent évoluer vers des formes chroniques, corticodépendantes ou présenter des rechutes.

Il a récemment été démontré que l'existence d'un déficit musculaire au cours du SAS était un facteur de bon pronostic, corrélé positivement avec la survie des patients. Ceci confirme indirectement la sévérité des formes amyopathiques, rapportée notamment dans des cohortes « pneumologiques ». Il a été proposé, pour expliquer ce fait, que l'existence d'un déficit musculaire permette une prise en charge plus précoce des patients à un stade où la PID, très fréquemment associée et réalisant le facteur pronostic principal, était moins évoluée.

Manifestations pulmonaires

Pneumopathie interstitielle diffuse

Épidémiologie

La PID regroupe en réalité différentes entités traduisant une atteinte inflammatoire parenchymateuse et résulte en une rétraction fibrosante des poumons et une altération de la membrane alvéolocapillaire, perturbant les échanges gazeux. Elle est associée à de nombreuses connectivites auto-immunes. Au cours des myopathies inflammatoires, elle est assez spécifiquement liée aux myosites de chevauchement et au SAS en particulier. Sa prévalence au cours du SAS serait supérieure à 75 % des cas [6]....