Médecine interne
Chapitre S03-P01-C39
Syndromes de Marfan et apparentés,
syndromes d’Ehlers-Danlos, ostéogenèse imparfaite
et pseudo-xanthome élastique
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Le syndrome de Marfan, le syndrome d’Ehlers-Danlos et l’ostéogenèse imparfaite sont des maladies rares qui partagent le fait de comporter des atteintes artérielles : aortique pour le syndrome de Marfan, aortique et extra-aortique pour les syndromes apparentés, surtout extra-aortique pour le syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire (mais il existe d’autres formes de syndrome d’Ehlers Danlos) et des artères de moyen calibre pour le pseudo-xanthome élastique.
L’atteinte artérielle de l’ostéogenèse imparfaite est beaucoup plus rare et très souvent au second plan, mais cette pathologie est liée à une anomalie du collagène, comme les syndromes d’Ehlers-Danlos.
Au cours de ces dernières années, de grands progrès ont été réalisés quant à la compréhension de la physiopathologie du syndrome de Marfan et à la compréhension des autres maladies rares, dans la reconnaissance de nouvelles entités proches.
Ces syndromes sont complexes, du fait de l’hétérogénéité génétique (c’est-à-dire la possibilité qu’un syndrome puisse résulter de différentes anomalies génétiques, touchant diverses molécules), et surtout de la grande variabilité des signes cliniques qui peuvent être associés à une mutation dans un gène donné.
Syndrome de Marfan
Généralité et génétique
Le syndrome de Marfan est une maladie monogénique (c’est-à-dire transmise par un seul gène), de transmission autosomique dominante : la transmission se fait sans préférence de sexe, avec un risque de 50% ; l’un des parents d’un patient atteint de syndrome de Marfan présente également le syndrome de Marfan, à moins qu’il ne s’agisse d’une néomutation, phénomène qui rendrait compte d’un tiers des cas de syndrome de Marfan reconnus actuellement. Il est le plus souvent en rapport avec une anomalie de la fibrilline de type I, qui joue un rôle dans l’organisation et le fonctionnement des fibres d’élastine. Par conséquent, les propriétés de résistance des tissus riches en élastine (aorte initiale tout particulièrement) ou en fibrilline (zonule de l’œil) sont altérées. Des tableaux identiques ou très proches (sans atteinte ophtalmologiques majeure) peuvent être observés lors de mutations d’autres gènes (TGFBR2). Sa fréquence est estimée à 1/5 000, mais cela ne repose pas sur des données épidémiologiques très solides.
Critères diagnostiques
Le diagnostic repose sur l’association de signes cliniques présents dans différents appareils. Le diagnostic est aisé lorsque beaucoup de ces signes sont présents. Il est en revanche beaucoup plus délicat lorsque seulement quelques signes sont retrouvés. Des critères diag-nostiques ont été proposés afin de tenter de résoudre le problème des formes frontières, mais la répétition des critères au cours du temps illustre les difficultés. Les derniers critères proposés l’ont été en 2010 (Tableau S03-P01-C39-I) [10], les précédents l’avaient été en 1996 [3].
En l’absence d’histoire familiale Dilatation aortique (Z-score ≥ 2) et – mutation du gène FBN1 = syndrome de Marfan – ectopie du cristallin = syndrome de Marfan – score systémique ≥ 7 points = syndrome de Marfan Ectopie du cristallin et – mutation du gène FBN1 connue pour donner une dilatation aortique = syndrome de Marfan – mutation du gène FBN1 non connue pour donner une dilatation aortique ou pas de mutation du gène FBN1 = ectopie du cristallin Aorte « dilatée » (Z-score < 2) et score systémique ≥ 5 sans ectopie du cristallin = MASS Prolapsus valvulaire mitral et atteinte aortique (Z-score < 2) et score systémique < 5 sans ectopie du cristallin = prolapsus valvulaire mitral |
En présence d’une histoire familiale Dilatation aortique (Z-score ≥ 2 au-dessus de 20 ans, ≥ 3 si moins de 20 ans = syndrome de Marfan Ectopie du cristallin = syndrome de Marfan Score systémique ≥ 7 points = syndrome de Marfan |
Score systémique Pectus carinatum : 2, excavatum ou asymétrie du thorax : 1 Signe du poignet et (ou) du pouce : 3 (1) Scoliose ou cyphose thoracolombaire : 1 envergure /taille en l’absence de scoliose sévère : 1 Protrusion acétabulaire : 2 extension des coudes : 1 Déformation de l’arrière-pied : 2 ; pieds plats : 1 Aspect du visage : trois parmi les cinq suivants : dolichocéphalie, énophtalmie, fentes palpébrales en bas et dehors, hypoplasie malaire, rétrognathisme : 1 Ectasie durale : 2 Pneumothorax : 2 Vergetures : 1 Myopie > 3 ; dioptries : 1 Prolapsus valvulaire mitral : 1 |
FBN1 : fibrilline de type 1 ; MASS : muscle aorta skeletal skin ; Z-score : nombre de déviations standard au-dessus de la moyenne.
La difficulté diagnostique est illustrée par le cas de la jeune Gabrielle, rapporté initialement par Antoine Marfan en 1896. Il est probable que ce cas princeps ne serait plus considéré aujourd’hui comme présentant un syndrome de Marfan, mais une arachnodactylie contracturante congénitale, maladie également génétique, avec des signes squelettiques proches de ceux du syndrome de Marfan, mais due à une mutation de la fibrilline de type II et non une mutation de la fibrilline de type I.
Atteinte cardiovasculaire
Atteinte aortique
L’atteinte aortique du syndrome de Marfan était responsable de la lourde surmortalité qui était associée au syndrome avant l’avènement de la chirurgie. La dilatation progressive de l’aorte peut se compliquer d’une dissection ou d’une rupture, mais aussi d’une fuite aortique, elle-même responsable à long terme d’une insuffisance cardiaque. Avant l’avènement de la chirurgie, la moitié des patients étaient décédés à 48 ans. Grace aux progrès thérapeutiques, l’espérance de vie des patients se rapproche progressivement de celle des sujets normaux [1].
Type d’atteinte
La partie initiale de l’aorte ascendante (sinus de Valsalva) est le plus souvent affectée : c’est la zone la plus riche en fibres d’élastine et donc celle qui est le plus modifiée par l’anomalie de la fibrilline de type I ; de plus, elle subit à chaque systole ventriculaire une distension aiguë qui se corrige pendant la diastole, ce qui est responsable, chez tous, d’une dilatation modérée au cours de la vie, mais cette dilatation est plus rapide en cas de syndrome de Marfan : la dilatation moyenne est de 0,5 mm/an [6]. Elle réalise un aspect en « bulbe d’oignon ». Certains patients présentent une dilatation plus étendue de l’aorte ascendante, non limitée aux sinus de Valsalva : dans cette situation, le risque de dissection aortique semble alors plus important.
Bien que l’atteinte prédomine au niveau de l’aorte initiale, l’anomalie structurelle, responsable d’une diminution de la distensibilité de la paroi artérielle, se situe sur l’ensemble du vaisseau ; l’aorte thoracique descendante et abdominale est également susceptible de se dilater et de se disséquer [12]. En fait, la dissection de l’aorte descendante est très généralement une extension d’une dissection de l’aorte ascendante. Mais le remplacement de l’aorte initiale ne protège pas complètement les patients présentant un syndrome de Marfan d’une dissection de l’aorte descendante, ce qui justifie notamment de prolonger le traitement
Risques de l’atteinte aortique
Insuffisance aortique
L’insuffisance aortique résulte de la désaxation des valvules aortiques semi-lunaires par la déformation de la racine de l’aorte, zone sur laquelle s’appuient les attaches des valvules. Le prolapsus d’une valvule aortique est exceptionnel. L’insuffisance aortique croît donc généralement avec la dilatation et reste actuellement modérée car l’indication opératoire est en règle portée sur la dilatation aortique du fait du risque de rupture qui y est associé. Cependant, l’insuffisance aortique peut se compliquer d’une endocardite avec ses complications propres, et une dissection peut également être responsable d’une fuite.
Il faut noter que les valvules aortiques sont histologiquement anormales chez les patients présentant un syndrome de Marfan, mais que cela ne semble pas compromettre la chirurgie de plastie de l’aorte ascendante dans la majorité des cas.
Dissection de l’aorte
La dissection aortique survient très généralement au niveau de l’aorte ascendante, et peut s’étendre au niveau de la crosse et des vaisseaux du cou et au niveau de l’aorte descendante. Comme les autres dissections, cette dissection se complique très fréquemment de rupture au niveau de l’aorte ascendante, ce qui justifie une intervention en urgence. Quand elle siège au niveau de l’aorte descendante, l’intervention n’est réalisée que lorsque le diamètre aortique augmente ou qu’une ischémie y contraint.
Facteurs favorisant la dissection aortique
La dissection de l’aorte ascendante a d’autant plus de risque de survenir que :
– le diamètre aortique est plus élevé ; on considère que le risque est très faible lorsque le diamètre aortique au niveau des sinus de Valsalva reste au-dessous de 50 mm [9] ;
– le diamètre aortique augmente, en valeur absolue chez l’adulte ou plus que ne le voudrait la croissance chez l’enfant. Le seuil de 3 mm par an a été proposé lors des dernières recommandations (avec mesure par deux techniques différentes et relecture des deux examens simultanément), mais ce seuil est arbitraire, non étayé par des données cliniques [19] ;
– il existe une histoire familiale de dissection de l’aorte à un diamètre modéré ;
– le patient réalise des efforts isométriques qui s’accompagnent d’une augmentation importante de la pression artérielle systolique et augmente ainsi la contrainte appliquée à l’aorte initiale. Il faut donc déconseiller les sports qui impliquent ce type d’effort, tels le basket-ball, le tennis, le hand-ball, le volley-ball, etc. et, bien sûr, la musculation que ces patients pourraient être désireux de pratiquer du fait de la diminution de la masse musculaire qui accompagne parfois le syndrome ;
– le patient ne prend pas de traitement bêtabloquant (voir plus loin) ;
– une femme est enceinte (voir plus loin) ;
– le patient est hypertendu.
Traitement
Le traitement de la dissection de l’aorte doit être préventif.
Traitement médical
Le traitement préventif repose d’abord sur l’éducation du patient qui doit éviter les efforts isométriques (qui nécessitent une force importante et un déplacement faible ou nul), lors desquels la pression artérielle systolique et donc la contrainte appliquée sur la racine de l’aorte s’élèvent brutalement et de façon importante ; il existe une classification des sports par l’American College of Cardiology qui peut être utilisée pour guider les patients [10]. Dans la mesure où la dilatation de l’aorte témoigne d’une fatigue de la paroi artérielle, l’élévation de la pression artérielle et l’élargissement de la différentielle doivent favoriser la dilatation et la dissection. Effectivement, certaines morts subites survenues sur un terrain de sport (volley, basket…) ont été rapportées à une rupture de l’aorte chez des patients porteurs de syndrome de Marfan. Il faut également éviter les sports comportant des accélérations et des décélérations brutales (qui sont responsables d’une élévation de la pression transmurale) ainsi que les sports de contact pour limiter les risques oculaires.
Le deuxième bras du traitement préventif repose sur les bêtabloquants. Ils diminuent la vitesse d’éjection aortique et ainsi la vitesse de distension de l’aorte, la fréquence cardiaque et donc le nombre de fois où l’aorte est soumise à une distension aiguë ; cet effet est surtout net à l’effort puisque le bénéfice immédiat des bêtabloquants n’est pas clair au repos chez les patients présentant une dilatation aortique importante. Leur bénéfice a été établi par une étude randomisée contre placebo en simple aveugle, réalisée par l’équipe de l’hôpital John Hopkins, chez soixante-dix patients de plus de 12 ans [17]. La dose de bêtabloquant était augmentée jusqu’à ce que la fréquence cardiaque reste inférieure à 100/min au pic de l’effort. Dans le groupe de patients recevant le bêtabloquant (32 patients), la dilatation aortique était moins rapide (Figure S3-P1-C39-1), la survenue d’une dissection aortique plus rare (2 contre 4 dans le groupe placebo) et le taux global de complication (décès, dissection, diamètre supérieur à 60 mm, insuffisance aortique chirurgicale) moindre (5/32 patients recevant un bêtabloquant et 9/38 patients recevant un placebo). Chez les enfants, seules des études rétrospectives sont disponibles Notre pratique est de proposer les bêtabloquants dès que le diagnostic est établi et de les maintenir d’autant plus qu’ils sont bien tolérés : en effet, le mécanisme d’action supposé devrait être également efficace au cours de l’enfance, période pendant laquelle la reconnaissance d’une dilatation aortique est souvent difficile. Par ailleurs, dans l’étude réalisée chez les patients de plus de 12 ans, le ralentissement de la dilatation aortique était également observé chez les patients dont l’aorte avait initialement un diamètre normal.
Effet du traitement bêtabloquant sur la dilatation aortique [11]. En ordonnées, diamètre aortique exprimé par rapport au diamètre théorique (1 : diamètre théorique, 2 : dilatation au double du diamètre théorique) ; en abscisses, le temps en mois. Le diamètre aortique des patients recevant des bêtabloquants (b) augmente moins vite que celui des patients qui n’en reçoivent pas (a). Les deux flèches (b) désignent les patients qui devaient recevoir un bêtabloquant, mais qui ne le prenaient pas.
Le bêtabloquant dont l’efficacité a été démontrée est le propranolol, mais on utilise habituellement des molécules plus modernes pour limiter la variabilité interindividuelle et les effets secondaires en l’absence de pénétration dans le SNC des substances hydrosolubles. En présence de contre-indication aux bêtabloquants, on peut proposer un traitement par inhibiteur calcique ralentisseur, type isoptine, bien que l’efficacité de ce dernier n’ait pas été démontrée par une étude prospective randomisée. Il semble plus logique aujourd’hui de proposer un sartan du fait d’arguments expérimentaux et surtout des premiers résultats des études humaines montrant une limitation de la dilatation aortique [8].
Le traitement médical doit être poursuivi après la chirurgie de remplacement de l’aorte ascendante, car l’ensemble de l’aorte est modifiée par la maladie et une dissection de l’aorte descendante reste possible.
Surveillance du diamètre aortique
Étant donné l’importance de la mesure du diamètre aortique pour décider d’une intervention chirurgicale et de l’attitude à adopter face à une demande de grossesse, il faut standardiser les méthodes de mesure et comparer les résultats obtenus aux valeurs normales compte tenu de l’âge, du poids, du sexe et de la taille. Des valeurs normales du diamètre au niveau du sinus de Valsalva ont été publiées par Roman et al. et sont largement utilisées pour les adultes (Figure S3-P1-C39-2) [16]. Chez les enfants, elles conduisent à surestimer la dilatation, ce qui implique soit de ne considérer une dilatation qu’au-dessus d’un seuil de 3 DS (Z-score > 3) ou d’utiliser des nomogrammes adaptés [7].
Mesure du diamètre aortique. Technique de mesure du diamètre aortique permettant de comparer les valeurs mesurées avec les normales publiées, normalisées par l’âge, le sexe, le poids et la taille [14].
Les mesures doivent être faires en incluant la paroi antérieure, excluant la paroi postérieure, en télédiastole (au moment du QRS), en s’assurant d’être bien perpendiculaire à l’axe aortique.
On considère qu’il faut une mesure annuelle, et il peut être judicieux de réaliser une mesure par IRM ou tomodensitométrie afin de visualiser l’ensemble de l’aorte, d’une part, et de pouvoir juger de l’évolution du diamètre aortique par deux techniques le cas échéant, d’autre part.
Traitement chirurgical
Le traitement chirurgical repose sur le remplacement de l’aorte ascendante lorsque la dilatation atteint un seuil jugé critique ou qu’une dissection survient. L’aorte descendante peut également être remplacée, mais les risques sont bien supérieurs, de sorte que l’on ne propose pas d’intervention préventive (en l’absence de dissection) et que l’on attend une dilatation importante pour proposer la chirurgie
• Intervention de Bentall. Elle a réellement transformé le pronostic des patients présentant un anévrysme de l’aorte ascendante ou une dissection de type A. Elle consiste à remplacer l’aorte ascendante et la valve aortique par un tube de dacron dans lequel se trouve une valve prothétique généralement mécanique. Les coronaires sont réimplantées dans le tube en dacron. Cette intervention a largement fait ses preuves, et sa durabilité est bien établie, mais elle comporte, outre les risques opératoires, les risques au long cours d’une prothèse valvulaire mécanique et du traitement anticoagulant.
• Préservation de la valve aortique. On propose de plus en plus souvent actuellement de conserver la valve aortique native lors du replacement de l’aorte ascendante (valve sparing surgery des auteurs anglo-saxons), ce qui est possible puisque la continence des valves peut être rétablie si l’on restaure leur position par l’intervention, en l’absence d’anomalie des valves. Ces interventions comprennent une résection complète de l’aorte ascendante, ne doivent pas laisser de tissu aortique au-dessus des valves, qui risquerait de se dilater ensuite, et comportent une suture de l’attachement des valves au tube. Cela a l’avantage d’éviter aux patients les problèmes des valves prothétiques (anticoagulant ou durée de vie limitée). Le risque qu’une insuffisance aortique apparaisse ou augmente au cours du temps semble limité dans des mains expertes. Mais les résultats à long terme après une chirurgie conservant la valve aortique sont encore peu nombreux.
• Surveillance après l’intervention. Après remplacement de l’aorte ascendante, les patients justifient toujours d’une surveillance régulière : comme nous l’avons souligné plus haut, c’est l’ensemble de l’aorte qui est modifiée au cours du syndrome de Marfan. Par conséquent, le traitement médical doit être poursuivi après l’intervention avec comme objectif de limiter les risques de dilatation et de dissection de l’aorte thoracique descendante et abdominale. Ce traitement est encore plus impératif lorsque la dissection de l’aorte a également touché l’aorte descendante qui n’a très généralement pas été remplacée. Le contrôle de la pression artérielle devrait être confirmé par une mesure ambulatoire de pression artérielle, avec un chiffre systolique maximal toléré de 120 mmHg.
L’aorte dans son ensemble doit faire l’objet d’un examen d’imagerie permettant de la visualiser dans son intégralité après l’intervention (tomodensitométrie spiralés ou IRM). En cas de dissection de l’aorte, nous proposons un examen à 3 mois, 6 mois, puis tous les ans, avec une fréquence à moduler en fonction de l’évolution du diamètre aortique.
• Intervention de l’aorte descendante. Une intervention de remplacement de l’aorte thoracique descendante peut devenir nécessaire chez certains patients après dissection, mais il faut connaître les risques importants de ce type de chirurgie (risque vital et de paraplégie, risques pulmonaires post-opératoires, etc.).
Grossesse
La grossesse comporte un risque chez une femme présentant un syndrome de Marfan, risque dont l’appréciation a beaucoup varié au cours du temps.
On considère actuellement que le risque de dissection est faible si le diamètre de l’aorte avant la grossesse est inférieur à 40 mm. On ne doit néanmoins pas considérer la grossesse chez une femme dont le diamètre est inférieur à cette limite comme dénuée de risque. Le traitement bêtabloquant doit être poursuivi au cours de la grossesse (à la différence du traitement par sartan qui doit être arrêté) et n’induit pas de problèmes lors de l’accouchement s’il a lieu dans un centre expérimenté.
On propose généralement d’anticiper légèrement la date de la délivrance pour limiter la durée du troisième trimestre qui est le plus risqué, si la surveillance échocardiographique étroite (tous les trimestres, puis tous les mois au cours du troisième trimestre, puis 2 à 4 semaines après l’accouchement) retrouve des diamètres aortiques stables. L’accouchement peut alors avoir lieu par voie basse, en prenant garde de limiter les variations de pression artérielle secondaires aux variations volémiques, en rapport par exemple avec une anesthésie péridurale (si elle est possible malgré les problèmes de rachis).
Lorsque le diamètre aortique est supérieur à 45 mm, on déconseille généralement la grossesse, et l’on propose éventuellement une chirurgie préventive, avec l’idée de réaliser une plastie de l’aorte ascendante, mais en acceptant le risque de mise en place d’une prothèse en cas d’échec. Il faut alors que la décision soit prise avant la chirurgie, et il n’y a pas de bonne solution entre la bioprothèse qui nécessitera une ré-intervention après 10 ans mais permet la grossesse, et une valve mécanique qui rend la grossesse à très haut risque et la contre-indique donc. Entre 40 et 45 mm, les décisions se prennent au cas par cas, mais la situation n’est jamais vraiment confortable.
Atteinte des autres vaisseaux
L’atteinte des autres vaisseaux se voit dans les syndromes apparentés, en rapport avec des mutations dans d’autres gènes que le FBN1. Dans le syndrome de Marfan classique, les atteintes extra-aortiques sont en règle des extensions de dissection et, exceptionnellement, autonomes.
Atteinte mitrale
La valve mitrale peut être totalement normale, myxoïde de façon diffuse ou non, importante ou non, et la prévalence du prolapsus mitral est plus élevée que dans la population contrôle. Ce prolapsus peut se compliquer d’une fuite plus ou moins importante, qui peut avoir tendance à augmenter au cours du temps et rarement justifier une intervention chirurgicale (Figure S3-P1-C39-3). Un geste de plastie est le plus souvent possible entre des mains adroites, mais l’étendue du prolapsus et la dilatation de l’anneau sont des difficultés supplémentaires.
Fréquence de l’atteinte aortique et mitrale dans une population avec une mutation de FBN1. a) Dilatation ou événement aortique (chirurgie ou dissection) en fonction de l’âge. b) Prolapsus, fuite mitrale ou chirurgie mitrale en fonction de l’âge [5].
Signes extracardiaques Figure S3-P1-C39-4
Signes squelettiques
Ce sont eux qui sont responsables de l’aspect classique (voir Figure S3-P1-C39-4). La croissance excessive des os longs peut entraîner un pectus excavatum (déformation du thorax en entonnoir) ou recurvatum (en carène de bateau), une arachnodactylie (longueur excessive des doigts révélée par le signe du poignet et du pouce, rapport envergure sur taille supérieur à 1,05), une scoliose et une grande taille. Les patients peuvent également présenter des pieds plats, avec parfois déformations de l’arrière-pied, un flessum des coudes, une hypermobilité articulaire et une protrusion acétabulaire. Les conséquences en sont essentiellement fonctionnelles avec des douleurs qu’il est difficile de soulager et des problèmes esthétiques qui peuvent rendre les patients demandeurs de chirurgie esthétique. La scoliose et les pieds plats peuvent justifier une intervention orthopédique.
Signes extra-aortiques présents dans le cadre du syndrome de Marfan. a) Signet du poignet. b) Signe du pouce. c) Pied plat. d) Protrusion acétabulaire. e) Ectopie du cristallin. f) Scoliose, pectus carinatum, grande taille. g) forme néonatale.
Les vertèbres peuvent être déformées par une ectasie du sac dural, visible essentiellement en tomodensitométrie ou à l’IRM. Il n’y a généralement pas de symptôme associé (rarement des céphalées qui ont été rapportées à un syndrome d’hypotension du liquide céphalorachidien), ni de traitement à prévoir.
Ectopie du cristallin
C’est un signe majeur (comme l’anévrysme aortique) ; elle est souvent supérieure et temporale, et fréquemment incomplète, justifiant une dilatation soigneuse pour sa recherche ; il est parfois difficile d’affirmer le caractère pathologique d’une ectopie du cristallin modérée. Les autres signes ophtalmologiques sont des cornées plates et une myopie secondaire à une longueur axiale augmentée (la chirurgie de la myopie n’est pas indiquée).
Autres
On peut également observer un pneumothorax, qui a plus de valeur s’il récidive et devient bilatéral, et de fait assez rare dans cette population. Les anomalies des explorations fonctionnelles respiratoires sont en rapport avec la morphologie des patients et la déformation thoracique plus qu’avec des problèmes pulmonaires
Des vergetures peuvent être présentes sur tout le corps, et la localisation sur le devant des épaules est évocatrice.
Ainsi la prise en charge d’un patient suspect de présenter un syndrome de Marfan doit-elle comporter un examen ophtalmologique, un examen cardiologique avec échocardiographie et un examen systémique à la recherche des autres signes ; cela est réalisé au mieux dans le centre de référence ou les centres de compétence mis en place par le plan maladies rares.
Syndrome de Marfan néonatal Figure voir dans titre seul S3-P1-C39-4
Le syndrome de Marfan peut se révéler très précocement, au cours de la vie intra-utérine ou des premiers mois de vie. Il s’agit de formes particulièrement sévères, qui sont en règle létales dans les premiers mois ou premières années de vie. Généralement, la valve mitrale est fuyante, ce qui peut entraîner une insuffisance cardiaque, et la dilatation aortique importante. Il est rare que la dissection survienne si précocement, et les enfants décèdent souvent d’insuffisance cardiaque. Il s’agit toujours de néomutations, c’est-à-dire qu’aucun des deux parents n’est atteint, et la mutation siège dans une région particulière du gène de la fibrilline (mutation faux sens dans les exons 24-36). Les raisons de la gravité de l’atteinte ne sont pas éclaircies, et cette forme réalise la seule relation génotype/phénotype qui ait pu être reconnue dans cette pathologie.
Syndromes « apparentés Marfan » [15]
Au cours des dernières années, des mutations ont été rapportées dans de nouveaux gènes chez des patients qui présentaient ce qui était considéré jusqu’alors comme des syndromes de Marfan classiques, mais aussi chez des patients avec une forme familiale d’anévrysme de l’aorte thoracique ou des syndromes malformatifs avec atteinte aortique. Cela a conduit à décrire de nouvelles entités moléculaires, dont les spectres cliniques sont souvent variables d’un patient à l’autre, malgré la même mutation, ce qui complique la nosologie. Pour des raisons de commodité et de clarté ces syndromes seront décrits à partir des anomalies moléculaires génétiques qui en sont responsables.
Les gènes en cause dans ces formes familiales d’anévrysmes thoraciques, syndromiques ou non, peuvent être regroupés en trois catégories :
– le gène de structure de la matrice extracellulaire, avec la fibrilline de type I, responsable du syndrome de Marfan classique (gène FBN1) que nous avons décrit plus haut. Ce sont les mutations les plus fréquentes (1/5 000 dans la population générale, estime-t-on) ;
– les gènes codant les éléments de la cascade de la voie du TGF-β. Les mutations de ces gènes sont responsables soit d’une non-production de la protéine codée par le gène, soit de la production d’une protéine inefficace : ce sont les gènes codant le TGFB2 (gène TGFB2), les gènes codant les récepteurs 1 et 2 du TGF-β (gènes TGFBR1 et TGFBR2) et le gène codant le Smad3, messager intracellulaire du TGF-β (gène SMAD3). Les mutations TGFBR2 sont les plus fréquentes, suivies des mutations TGFBR1, mais toutes sont beaucoup plus rares (environ 100 fois) que les mutations FBN1 ;
– les gènes codant les protéines contractiles de la cellule musculaire lisse de la paroi aortique : actine (ACTA2) et myosine (MYH11), également très rares en France bien que les mutations ACTA2 aient été estimées à 14 % des formes familiales d’anévrysmes thoraciques aux États-Unis.
Mutations des gènes TGFBR2 et TGFBR1
Les mutations dans le gène du récepteur 2 du TGF-β ont d’abord été rapportées chez des patients qui présentaient un syndrome de Marfan aortique, squelettique et cutané. La valve mitrale peut également être myxoïde, mais le prolapsus et la fuite mitrale sont plus rares. Les signes squelettiques sont en général moins marqués que chez les patients porteur de mutation FBN1, et l’atteinte ophtalmologique est rare et peu sévère [1]. Mais il existe avec ces mutations également une grande variabilité phénotypique : certains patients porteurs de la mutation ne présentent aucun signe clinique (pénétrance incomplète, ce qui n’est pas observé en cas de mutation FBN1), d’autres ne présentent qu’une dilatation aortique isolée, d’autres encore répondent aux critères cliniques d’un syndrome de Marfan (MFS2) et d’autres, les formes les plus sévères, correspondent au syndrome de Loeys-Dietz [11] (Figure S3-P1-C39-5), caractérisé par des anomalies faciales, une luette bifide, un hypertélorisme, une tortuosité artérielle, une peau fine et transparente, la présence de cardiopathies complexes et une atteinte artérielle sévère. La découverte de ce syndrome est plus souvent secondaire à un problème aortique que lors du syndrome de Marfan avec mutation du gène FBN1, et le pronostic est transformé par la prise en charge clinique, d’où l’importance de faire le diagnostic avant qu’une dissection ou une mort subite ne révèle la pathologie familiale.
Signes cliniques du syndrome de Loeys-Dietz, évocateurs d’une mutation dans le gène TGFBR1 ou TGFBR2 [11]. a) Hypertélorisme. b) Luette bifide. c) Tortuosité artérielle (aortique). d) Peau fine et transparente. e) Cicatrices larges.
La dilatation aortique observée chez les patients présentant une mutation TGFBR2 prédomine au niveau des sinus de Valsalva comme lors des mutations du gène FBN1, mais là aussi, le risque de dissection est présent sur l’ensemble de l’aorte. On peut également observer chez ces patients des anévrysmes/dissections des artères de moyen calibre, que l’on n’observe pas chez les patients porteurs d’une mutation dans le gène FBN1. Cela justifie un bilan vasculaire complet, lequel ne peut être réalisé par l’échocardiographie seule. Après un bilan initial exhaustif, la surveillance des patients repose généralement sur la réalisation d’une échocardiographie transthoracique annuelle, comme pour les patients porteurs d’un syndrome de Marfan classique, et la prise en charge est similaire (limitation des sports, bêtabloquants).
Les mutations dans le gène TGFBR1 donnent des tableaux cliniques proches.
Le pronostic des patients porteurs des mutations dans les gènes TGFBR1 ou TGFBR2 semble très dépendant des signes cliniques qu’ils présentent, et les formes les plus sévères (syndrome de Loeys-Dietz) ont une maladie très agressive qui a fait proposer une chirurgie prophylactique plus tôt. Chez les patients présentant des formes moins sévère et pris en charge régulièrement, le pronostic approche celui des patients présentant une mutation du gène FBN1 [1].
Mutations dans le gène SMAD3
Les patients qui présentent une mutation dans le gène SMAD3 ont souvent une atteinte articulaire arthrosique précoce (osteoarthritis syndrome) et sont susceptibles de présenter un anévrysme aortique prédominant sur les sinus de Valsalva, mais aussi des anévrysmes d’artères de moyen calibre, y compris des artères cérébrales, qui justifient un bilan vasculaire exhaustif. Ici également, on retrouve une grande variabilité phénotypique.
Mutations dans le gène TGFB2
Les patients présentent des anévrysmes aortiques, mais également possiblement des artères cérébrales et quelques signes squelettiques.
Mutations de l’actine et la myosine
Il existe d’autres formes génétiques d’anévrysme liées à des mutations dans le gène codant l’actine de la cellule musculaire lisse (ACTA2) et de la myosine de la cellule musculaire lisse (MYH11). Ces observations ont conduit à une hypothèse physiopathologique fondée sur le rôle de la dysfonction contractile de la cellule musculaire lisse dans la formation des anévrysmes de l’aorte ascendante. Sur le plan anatomique, la dilatation aortique y est souvent plus diffuse et non confinée aux sinus de Valsalva. Peuvent s’y associer des signes évocateurs (tels que la persistance du canal artériel en cas de mutation du gène MYH11 ou le livedo racemosa et une anomalie de l’iris lors de mutations du gène ACTA2).
L’existence d’anévrysmes aortiques familiaux sans signes extracardiaques a été rapportée avec des mutations dans les gènes TGFBR2, TGFBR1, ACTA2, MYH11et et FBN1.
Syndromes d’Ehlers-Danlos [4]
Les collagènes constituent une famille de protéines de la matrice extracellulaire ; les collagènes de type fibrillaire (I, II, III, V et XI), participent à la résistance de la matrice extracellulaire dans tous les tissus. Les collagènes s’organisent en trimères, c’est-à-dire associent trois protéines (les chaînes α), qui s’organisent en triple hélice.
Syndrome d’Ehlers-Danlos. a) Cicatrices papyracées. b) Hyperélasticité cutanée. c) Peau fragile. d) Peau translucide.
Les syndromes d’Ehlers-Danlos Figure S3-P1-C39-6 regroupent différentes maladies rares du tissu conjonctif, qui se caractérisent par des signes cardinaux, dont l’importance varie suivant le type de syndrome d’Ehlers-Danlos considéré :
– la peau est hyperextensible et présente un aspect velouté doux ; elle peut être fine et fragile dans le type vasculaire ;
– les cicatrices sont dystrophiques (aspect en papier à cigarette) ;
– les ecchymoses sont d’apparition facile (aspect d’enfant battu au maximum) ;
– il existe une hyperlaxité ligamentaire franche, qui est diffuse et variable avec l’âge ;
– les tissus conjonctifs sont fragiles (saignement prolongé en l’absence d’anomalie de l’hémostase, complications gynécologiques et obstétricales, déhiscence de paroi, hernies).
C’est surtout le syndrome d’Ehlers-Danlos de type IV, en rapport avec une anomalie du collagène de type III, qui se complique d’une atteinte vasculaire grave. La classification proposée en 1997 à Villefranche, fondée sur les collagènes de types I, III et V, utilise des critères majeurs et mineurs (Tableau S03-P01-C39-II) [4], mais elle a montré ses limites (des anomalies d’autres molécules peuvent être en cause). Les formes les plus fréquentes sont les formes classiques, hypermobiles et vasculaires. Pour les formes plus rares, nous renvoyons le lecteur à des revues récentes ou aux sites Orphanet ou OMIM.
Type de syndrome d’Ehlers-Danlos | Transmission | Protéine | Gène |
|---|---|---|---|
Classique | DA | Procollagène de type V | COL5A1/COL5A2 |
Procollagène de type I | COL1A1 | ||
RA | Ténascine X | TNX-B | |
Cardiaque-valvulaire | RA | Déficit en collagène α2(I) | COL1A2 |
Hypermobilité | DA | Inconnu | ? |
(Ténacine X) | TNX-B | ||
Vasculaire | DA | Procollagène de type III | COL3A1 |
Vasculaire-like | DA | Procollagène de type I (R à C) | COL1A1 |
Cyphoscoliotique | RA | Lysyl-hydroxylase 1 | PLOD1 |
Musculo-contracturant | RA | Dermatane-4-sulfotransférase 1 | CHST14 |
Spondylochéirodysplasique | RA | ZIP13 | SLC39A13 |
Syndrome de la cornée fragile | RA | ZNF469 | ZNF469 |
PRDM5 | PRDM5 | ||
Arthrochaliasis | DA | Procollagène de type I (deletion site clivage propeptide) | COL1A1/COL1A2 |
Syndrome d’Ehlers-Danlos/ostéogenèse imparfaite frontière | DA | Procollagène de type I (retard clivage propeptide) | COL1A1/COL1A2 |
Sermatoparaxis | RA | Procollagène I | ADAMTS2 |
Définition des signes
L’hyperextensibillité cutanée doit être recherchée, par exemple, à la face antérieure de l’avant-bras. La peau est très extensible, mais reprend sa forme initiale après que la traction a cessé.
L’hyperlaxité ligamentaire doit être appréciée avec l’échelle de Beighton1 et se définit par une valeur supérieure ou égale à 5/9 chez l’adulte
La fragilité cutanée se traduit par des ecchymoses souvent récidivantes dans le même territoire et doit faire évoquer un mauvais traitement chez l’enfant.
La fragilité tissulaire entraîne les ecchymoses et les cicatrices dystrophiques, retrouvées essentiellement sur les points de pression et qui ont un aspect fin atrophique, dit de papyrus. La cicatrisation est ralentie.
Le prolapsus valvulaire mitral et la dilatation de l’aorte ascendante doivent être diagnostiqués par échocardiographie, IRM ou tomodensitométrie.
Syndrome d’Ehlers-Danlos, forme classique
Il est de transmission dominante autosomique.
Les critères diagnostiques majeurs sont :
– une hyperextensibilité cutanée ;
– des cicatrices larges, témoins de la fragilité tissulaire ;
– une hyperlaxité ligamentaire.
Les critères diagnostiques mineurs comprennent :
– une peau douce veloutée ;
– des pseudo-tumeurs mollusqueuses aux points de pression ;
– des granulés sous-cutanés ;
– des complications de l’hyperlaxité ligamentaire ;
– une hypotonie musculaire et un retard de développement moteur ;
– une fragilité cutanée et des ecchymoses faciles, témoins de l’hyper-extensibilité et de la fragilité cutanée (hernie hiatale…) ;
– des complications post-opératoires ;
– une histoire familiale.
L’anomalie biologique en cause est un défaut du collagène de type V, lequel est constitué de l’association de trois chaines α différentes, codées par les gènes COL5A1, COL5A2, COL5A3. Une mutation dans l’un des gènes codant le collagène V est retrouvée dans la grande majorité des cas, le plus souvent COL5A1, plus rarement COL5A2 (environ 150 mutations connues). Si le screening de la mutation est négatif dans ces deux gènes, on peut réaliser une biopsie cutanée pour l’étude biochimique du collagène et l’étude de la transcription des gènes.
Ces formes sont les plus fréquentes de syndrome d’Ehlers-Danlos et sont surtout connues des dermatologues : la peau a un aspect particulier, velouté. Elle est fragile, si bien que les régions exposées aux traumatismes, même minimes, sont le siège de cicatrices particulières, dystrophiques, papyracées et hyperpigmentées. Les coudes et les genoux sont les sièges préférentiels de ces cicatrices. La cicatrisation est ralentie et peut laisser des aspects en museau de poisson. Des cas de dilatation de l’aorte ascendante ont été rapportés.
La prise en charge est au mieux multidisciplinaire, avec rééducation, prise en charge de la douleur et soutien psychologique. Les grossesses doivent être suivies.
Syndrome d’Ehlers-Danlos, type hypermobile
Il est de transmission autosomique dominante.
Les critères diagnostiques majeurs sont :
– l’atteinte cutanée : hyperextensibilité et peau douce, veloutée (souvent moins nette que dans la forme classique) ;
– l’hyperlaxité généralisée.
Les critères diagnostiques mineurs comprennent :
– des luxations récidivantes ;
– des douleurs chroniques articulaires et des jambes ;
– une histoire familiale.
Bien que cette forme soit l’une des formes « fréquentes » de ce syndrome, les définitions cliniques aussi bien que biologiques restent floues en l’absence de base génétique clairement définie. De plus, l’expression en est variable à l’intérieur même d’une famille, et les signes en cause sont fréquents dans la population générale. Les limites avec le syndrome d’hypermobilité articulaire sont floues. Les patients sont parfois diagnostiqués comme présentant une fibromyalgie, un syndrome dépressif ou une fatigue chronique. La prédominance féminine reste également inexpliquée.
Syndrome d’Ehlers-Danlos, type vasculaire
Dû à une anomalie structurale de la chaîne pro-α1(III) du collagène de type III, codée par le gène COL3A1, anciennement syndrome d’Ehlers-Danlos de type IV, il est de transmission autosomique dominante.
Les critères diagnostiques majeurs sont :
– une peau fine, translucide, mais non hyperextensible, laissant voir les veines sous-jacentes ;
– une fragilité pouvant être responsable d’une rupture artérielle, intestinale ou de l’utérus (cause de la demande de biologie moléculaire dans la majorité des cas) ;
– une fragilité cutanée marquée avec ecchymoses importantes, notamment chez les enfants ;
– un faciès caractéristique, résultant de la diminution de la graisse sous-cutanée (particulièrement marquée dans le visage et les membres).
Les critères diagnostiques mineurs comprennent :
– une acrogérie2 au niveau des mains et de pieds ;
– une hyperlaxité limitée aux petites articulations. L’hyperlaxité ligamentaire n’est généralement retrouvée qu’au niveau des doigts ;
– une rupture des tendons et des muscles ;
– un pied varus-équin ;
– l’apparition précoce de varices ;
– fistules artérioveineuses et carotido-caverneuses ;
– un pneumothorax, un pneumo-hémothorax ;
– une récession gingivale ;
– une histoire familiale et des morts subites chez des parents proches.
La présence d’au moins deux critères majeurs est très suggestive du diagnostic, et le test diagnostique biologique est alors fortement recommandé.
Le diagnostic biologique repose sur la démonstration de l’anomalie structurelle du collagène de type III produit par les fibroblastes et la mise en évidence de la mutation dans le gène COL3A1.
L’incidence de cette forme de syndrome d’Ehlers-Danlos est faible, estimée à 1/50 000, et représente moins de 5 % de tous les syndromes d’Ehlers-Danlos [14]. Sa gravité est illustrée par l’espérance de vie de 40 ans en moyenne des patients atteints, consécutive surtout aux ruptures artérielles, touchant les artères de moyen calibre (abdominales, sous-clavières, carotides) et l’aorte abdominale, parfois sans dilatation préalable surtout au cours de la troisième et de la quatrième décennie de la vie, parfois plus tôt. Ont également été rapportés des anévrysmes des artères vertébrales et des artères intracraniales pouvant entraîner des hémorragies cérébrales ; la distinction entre vrai et faux anévrysme est ici difficile.
Le signe le plus fréquent est l’apparition d’ecchymoses précoces. La rupture précoce de la poche des eaux, un pied bot congénital, une luxation congénitale des hanches, des hernies inguinales, des luxations récidivantes et des varices précoces sont les signes révélateurs les plus fréquents. En l’absence d’histoire familiale, le diagnostic est souvent difficile. C’est habituellement par des douleurs abdominales aiguës que se révèlent les ruptures artérielles et intestinales (surtout côlon) ; elles doivent faire réaliser des explorations non invasives car l’artériographie est risquée. Les ruptures spontanées digestives et les hémorragies intestinales sont la conséquence de la friabilité des parois vasculaires, responsable d’hématomes disséquants, mais aussi de la fragilité de la paroi digestive elle-même.
L’hyperextensibilité des tissus peut se traduire par des hernies diaphragmatiques, une hernie hiatale, un prolapsus rectal, des diverticules, un méga-œsophage, un mégacôlon…
Si les ecchymoses révèlent la maladie, il faut s’assurer de l’absence de mauvais traitement des enfants ou de maladie hématologique ; le diag-nostic est difficile à porter chez les enfants sans histoire familiale.
La mise en route d’un traitement préventif par céliprolol semble limiter les complications vasculaires de ce syndrome [14]. Les explorations invasives sont à éviter, car elles se compliquent facilement. Le traitement chirurgical des complications digestives est généralement possible, bien que la fragilité des tissus complique le geste (bilan hémostase complet systématique) : les complications observées au cours et après une chirurgie (telles que des ruptures de cicatrices) sont fréquentes et graves. La rupture artérielle nécessite une intervention immédiate à moins que la constitution d’un hématome ne limite l’hémorragie.
Sur le plan génétique, le collagène de type III est un constituant majeur des parois artérielles, et son anomalie est à l’origine de la grande fragilité des parois vasculaires caractéristique de cette forme d’Ehlers-Danlos et de la rupture des vaisseaux, généralement sans dilatation préalable. La plupart des mutations sont privées, c’est-à-dire propres à la famille dans laquelle elles ont été mises en évidence. Aucune zone privilégiée de mutation (hot-spot) n’a été mise en évidence et les relations génotype-phénotype n’ont pas pu être établies.
Le caractère dominant de la transmission s’explique par la structure du collagène de type III, constitué de la réunion de trois molécules identiques (homotrimère) de procollagène α1(III). La présence d’une molécule anormale parmi les trois suffit à altérer le résultat final (dominance négative), si bien que seule une molécule de collagène III sur neuf sera normale. Il est possible d’étudier la production de collagène de type III à partir de culture de fibroblastes obtenus lors d’une biopsie cutanée.
Les grossesses sont particulièrement dangereuses chez les femmes atteintes par le syndrome d’Ehlers-Danlos de type IV ; elles peuvent se compliquer de rupture utérine et d’hématome ou de saignements artériels pendant ou au décours de la grossesse, mais aussi de distension de la symphyse pubienne, de prolapsus utérin avec des problèmes liés à la lenteur de la guérison des cicatrices d’épisiotomie, qui peuvent même s’étendre, ou de difficultés de fermeture de la cicatrice de césarienne (le mode d’accouchement à privilégier n’est pas aisé à déterminer).
L’accouchement peut être prématuré, à cause de l’effacement et de la dilatation du col, une rupture précoce de la poche des eaux lorsque la mère ou le nouveau-né est atteint. La ligature du cordon ombilical peut être délicate. Les forceps doivent être maniés prudemment. L’hyperlaxité fœtale favorise la luxation congénitale des hanches, comme la déformation des pieds et peut également être responsable d’un aspect hypotonique faisant évoquer une neuromyopathie infantile. Les saignements secondaires à la fragilité capillaire peuvent eux faire penser à une hémophilie.
La grossesse est donc classiquement contre-indiquée dans cette pathologie : une mortalité de 25 % a été rapportée dans une série de quatorze familles comprenant vingt femmes, dont dix ont été enceinte, et cinq sont décédées de complications en rapport avec la grossesse. Il existe cependant d’autres séries moins alarmistes.
Autres formes du syndrome d’Ehlers-Danlos
Elles sont plus rares [4] et ne seront donc pas détaillées ici.
Ostéogenèse imparfaite [2]
La prévalence est de l’ordre de 1/10 000.
Différentes formes cliniques (ostéogenèses imparfaites 1 à 9) sont retrouvées, qui sont caractérisées par une fragilité osseuse avec un risque accru de fractures (maladie des os de verre, avec ostéoporose) très variable (fractures multiples à la naissance au maximum) selon les individus et semblant également varier au cours de la vie. Les fractures peuvent survenir à l’occasion d’un effort normal (natation, écriture) et sont généralement peu douloureuses. En plus des os (fragilité osseuse et des dents), les yeux (sclérotiques bleues non spécifiques), la peau (peau douce et fine), les ligaments, les tendons, les fascias et l’oreille (altération de l’audition) peuvent également être touchés Figure S3-P1-C39-7. Les tableaux cliniques sont très variables : le type 2 est létal, le type 3 sévère, les types 4 et 5 modérés et le type 1 léger sans trouble de la dentition et avec sclérotiques bleues. Le pianiste Petrucciani était atteint par une ostéogenèse imparfaite.
Ostéogenèse imparfaite. a) Sclérotiques bleues. b) Déformation thoracique.
Génétique
Plus de 90 % des patients sont porteurs d’une mutation dans un gène codant les deux types de collagène COL1A1 et COL1A2, qui se réunissent pour former la molécule trimérique de collagène de type I (formes dominantes). Il existe également des formes récessives, sévères, en rapport avec des mutations dans d’autres gènes (LEPRE1, CRTAP et PPIB).
Clinique
Signes ostéo-articulaires
Les fractures survenant pour des traumatismes minimes caractérisent la maladie (maladie des os de verre) et surviennent chez les hommes comme chez les femmes. Il existe une grande variabilité de la fragilité osseuse, qui semble diminuer après la puberté pour augmenter à nouveau après la ménopause ou au-delà de 60 ans. Ces fractures peuvent survenir pour des tensions minimes (natation arrachant le tendon du triceps, fracture des phalanges en écrivant) et sont souvent peu douloureuses. Elles cicatrisent normalement avec parfois un cal important. Des déformations telles qu’une cyphoscoliose, un pectus excavatum ou recurvatum peuvent se rencontrer. Les articulations sont parfois très souples du fait de l’anomalie des tendons et de leur zone d’insertion.
Signes oculaires
Les sclérotiques bleues caractérisent également la maladie, bien que l’on puisse les observer également chez des patients ne présentant pas d’ostéogenèse imparfaite et que, à l’inverse, la couleur des sclérotiques puisse être normale chez les patients atteints et qu’elle change au cours de la vie.
Signes cutanés
La peau est douce et fine et peut ressembler à la peau d’une personne âgée.
Signes ORL
Une diminution de l’audition, qu’elle soit d’origine conductive, sensorineurale ou une combinaison des deux, est observée chez environ 50% des patients. Elle peut conduire à une surdité au cours de l’adolescence ou chez l’adulte jeune.
Anomalies dentaires
Les dents peuvent être translucides et marron ou violettes. L’émail est souvent parti et les dents sont cariées. Une anomalie dentaire est retrouvée chez environ un tiers des patients.
Signes cardiovasculaires
Une dilatation aortique stable a été rapportée chez quelques patients avec différents types d’ostéogenèse imparfaite. Par ailleurs, on retrouve également rarement des prolapsus valvulaires mitraux. Les ecchymoses apparaissent facilement chez de nombreux patients atteints.
Traitement
Le traitement médical repose sur les bisphosphonates dans les formes sévères, qui limitent la résorption osseuse, la supplémentation en calcium et vitamine D. Le fond de la prise en charge est surtout kinésithérapique, avec rééducation pour limiter les conséquences fonctionnelles des fractures et les déformations associées, qui peuvent entraîner une insuffisance respiratoire par déformation thoracique et surtout rachidienne.
Pseudo-xanthome élastique [18]
Le pseudo-xanthome élastique (syndrome de Grönblad-Strandberg) est une pathologie qui altère les fibres élastiques de la peau, du système oculaire et du système cardiovasculaire. Les lésions cutanées caractéristiques sont des papules jaunes siégeant sur les zones de flexion, des hémorragies rétiniennes récidivantes et une sclérose, qui altèrent la vue, et un athérome calcifiant précoce des artères de petit et moyen calibre, entraînant une hypertension, des accidents vasculaires cérébraux et des hémorragies. Sa fréquence est estimée à 1/160 000, sa transmission est autosomique récessive, avec une prédominance féminine inexpliquée ; il est en rapport avec des mutations du gène ABCC6 codant une protéine transmembranaire liant l’ATP (MRP6).
Signes cliniques
Signes cutanés
Ces sont les premiers à apparaître, présents à partir de la deuxième décennie, notamment au niveau des zones de tension et de frottement : le cou est souvent atteint précocement. La peau y devient épaisse et granuleuse comme du cuir, puis apparaît en excès et inélastique. Les muqueuses sont souvent touchées (palais, partie interne des lèvres et des joues). L’atteinte cutanée peut être plus ou moins sévère. Parfois s’y associent des regroupements de plaques circulaires (3-4 m de diamètre) de papules hyperkératosiques de 1 mm de diamètre.
Signes oculaires
Les modifications caractéristiques se retrouvent au fond d’œil : aspect en « peau d’orange » de la rétine, puis dégénération et fragmentation des fibres d’élastine, qui produisent un épaississement de la membrane de Bruch et des ruptures, donnant un aspect de tache saumon. Les hémorragies rétiniennes, favorisées par les traumatismes, accélèrent la baisse de l’acuité visuelle qui conduirait à la cécité chez 4 à 40 % des patients.
Atteinte cardiovasculaire
Une artérite se développe qui peut s’accompagner d’une disparition des pouls distaux et d’une claudication intermittente. La particularité de cette artérite est d’apparaître autour de la trentaine ou même plus tôt et de toucher aussi bien les membres supérieurs que les membres inférieurs. La radiographie retrouve des calcifications de l’intima et de la média des artères périphériques. L’atteinte des membres supérieurs se traduit rarement par des signes ischémiques de repos, mais peut s’accompagner d’une fatigabilité des bras. Le pouls radial est souvent aboli, l’artère ulnéaire parfois occluse, mais les anastomoses inter-osseuses sont suffisantes pour fournir une vascularisation assurant un apport suffisant au repos.
L’atteinte des artères digestives peut être responsable d’un angor mésentérique.
L’atteinte des artères coronaires peut conduire à une ischémie myocardique et à un infarctus du myocarde. Cette ischémie peut résulter aussi bien d’une atteinte des artérioles de petit calibre, alors que les artères épicardiques ne sont pas touchées, que d’une atteinte des artères épicardiques. Ces altérations artérielles sont une contre-indication à la contraception par œstroprogestatifs.
La prévalence du prolapsus valvulaire mitral varie suivant les séries de 4 à 71 % (30).
L’apparition d’hémorragies constitue une complication majeure : les hémorragies digestives sont fréquentes dans certaines séries et parfois fatales. Leur étiologie n’est pas toujours claire. Des hémorragies méningées, rétiniennes, rénales, utérines, vésicales, nasales ou sous-cutanées peuvent également survenir.
L’hypertension artérielle peut être de type rénovasculaire et risque de précipiter une hémorragie cérébrale. Cette hypertension peut être révélatrice et débute parfois tôt au cours de la vie.
Une dilatation aortique a été rapportée chez quelques patients porteurs d’un pseudo-xanthome élastique sans qu’une relation causale puisse être définitivement établie.
Traitement
Il n’y a pas de traitement spécifique. L’hypertension artérielle doit être traitée par les thérapeutiques usuelles, en évitant peut être les thiazidiques du fait de l’hypercalcémie qu’elles peuvent induire, bien que le rôle que joue l’hypercalcémie dans le développement des symptômes reste hypothétique. La chirurgie plastique peut être proposée en cas d’excès de peau.
Ces maladies rares sont répertoriées sur le site internet Orphanet où une description clinique des pathologies est proposée (www.orpha.net). Il existe également un site américain (OMIM : www.omim.org). Elles sont au mieux prises en charge par les centres de référence et les centres de compétence correspondants. |
Bibliographie