S21
Endocrinologie
Chapitre S21-P06-C02
Gynécomastie
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La gynécomastie est liée à la prolifération excessive et bénigne du tissu glandulaire mammaire dans le sexe masculin. Une influence dominante des œstrogènes, relative ou absolue, est responsable d’une stimulation de la prolifération du tissu glandulaire mammaire dont les capacités de réponse sont identiques dans les sexes masculin ou féminin [34]. Il ne s’agit pas d’une maladie spécifiquement mammaire, mais du symptôme d’un déséquilibre hormonal dont la cause est à identifier. Cela s’avère indispensable car certaines des étiologies sont susceptibles de menacer le pronostic vital. Au terme d’une démarche diagnostique, guidée par l’identification du mécanisme physiopathologique sous-jacent, l’attitude pratique à adopter pourra être choisie.
Physiologie
Pendant la grossesse, le placenta aromatise la déhydroépiandrostérone (DHEA) et son sulfate, d’origines maternelle et fœtale, en œstrone (E1) et en 17β-œstradiol (E2). E1 et E2 gagnent la circulation fœtale et stimulent la prolifération de la glande mammaire. Après une phase quiescente jusqu’à l’initiation de la puberté, la fonction testiculaire endocrine s’initie et privilégie, en début de puberté, la formation d’E2 par aromatisation de la testostérone dont la sécrétion augmente progressivement [21]. Il existe physiologiquement, en début de puberté masculine, une période d’influence prédominante des œstrogènes. Chez l’homme adulte, la quasi-totalité de la testostérone circulante est produite par la cellule interstitielle de Leydig, également source de 15 % et de 5 % des taux plasmatiques respectifs d’E2 et d’E1. La majorité de ces œstrogènes provient donc de la conversion extratesticulaire des précurseurs androgéniques (Δ4-androstènedione vers l’E1, testostérone vers l’E2) par l’aromatase exprimée par le foie, le muscle, l’os, le rein, la peau et surtout le tissu adipeux [34].
La testostérone et l’E2 circulent dans le plasma sous une forme libre minoritaire et pour une part majeure sous forme fortement liée à la testosterone-estradiol-binding globulin (TeBG ou sex-hormone-binding globulin [SHBG]) ou, de façon plus lâche, à l’albumine. La TeBG est plus affine pour la testostérone que pour l’E2. Ainsi toute substance qui se lie à la TeBG déplace-t-elle les stéroïdes liés et libère plus d’E2 que de testostérone. L’E2 stimule la synthèse hépatique de TeBG alors que la testostérone a l’effet inverse. Toute augmentation de l’influence des œstrogènes aura consécutivement tendance à réduire la fraction libre des androgènes.
Après transfert dans la cellule cible, la fraction « libre » du stéroïde, considérée comme la fraction biologiquement active, se lie à son récepteur spécifique. La réceptivité cellulaire va ainsi avoir une influence majeure sur les effets hormonaux. Une réduction de la sensibilité cellulaire aux androgènes (innée ou pharmacologiquement induite) ou une augmentation de la sensibilité aux œstrogènes aura les mêmes conséquences que les effets respectifs d’une baisse de la production de testostérone ou d’une élévation de celle d’E2. Un accroissement de l’aromatisation de la testostérone en E2, in situ, dans le tissu glandulaire mammaire, conduira localement au même résultat.
Après un pic en fin de puberté, la sécrétion de testostérone décroît progressivement dès la troisième décennie [8], [14]. La fraction libre de l’hormone s’abaisse de 50 % entre 25 et 75 ans. Parallèlement son aromatisation en E2 s’accroît par surstimulation gonadotrope des cellules de Leydig résiduelles et inflation du tissu adipeux riche en aromatase. Ces modifications sont inconstantes et, lorsqu’elles sont présentes, sont d’intensité variable d’un individu à l’autre. L’élévation progressive du taux de TeBG [6] masque en partie la baisse de la testostérone totale. La concentration intracellulaire en récepteurs des androgènes se réduit progressivement, ce qui contribue à la diminution de leurs effets tissulaires avec l’avancée en âge [7].
Histologie
Les caractéristiques histologiques du tissu mammaire sont identiques, quelle que soit l’étiologie de la gynécomastie. L’amplitude de la prolifération glandulaire dépend de l’intensité et de la durée du processus causal. Dans les six premiers mois d’évolution, les modifications associent hyperplasie épithéliale canaliculaire extensive, prolifération et allongement des canaux glandulaires, accroissement du tissu conjonctif autour des canaux et dans le stroma, prolifération des cellules inflammatoires autour des canaux. Un œdème péricanaliculaire et une prolifération des fibroblastes du stroma complètent ces modifications qui s’associent cliniquement à une sensibilité ou à des douleurs locales [24]. À ce stade prolifératif, la régression, spontanée ou en réponse à un traitement médical, est possible. La phase ultérieure de l’évolution, relativement quiescente, se caractérise par une augmentation modeste du nombre de canaux dont le calibre se dilate. La prolifération épithéliale et la réaction inflammatoire cessent. La composante stromale s’accroît et s’enrichit progressivement de fibrose. Sensibilité ou douleur disparaissent. Cette évolution fibreuse ne permet plus la régression spontanée ou en réponse à un traitement médical.
Épidémiologie
Les pics de fréquence de la gynécomastie sont synchrones des modifications hormonales spécifiques de la grossesse, de la puberté et de la sénescence. Une gynécomastie transitoire est observée chez 60 à 90 % des nouveau-nés. La gynécomastie pubertaire, de développement maximal entre 13 et 14 ans, survient chez 70 % des adolescents [1], [21], [27]. Elle régresse spontanément neuf fois sur dix en 12 à 18 mois. Chez l’homme de plus de 50 ans, la prévalence de la gynécomastie est de 25 et 65 % selon les séries [4], [21], [26]. La fréquence augmente progressivement avec l’avancée en âge. Des études autopsiques ont retrouvé un développement anormal du tissu glandulaire mammaire dans neuf cas sur dix [21].
Démarche diagnostique
Détectée par l’intéressé lui-même ou mise en évidence lors d’un examen clinique effectué pour une autre raison, la gynécomastie est identifiée dès l’inspection qui retrouve une tuméfaction rétro-aréolaire uni- ou bilatérale. Selon son volume, elle peut être classée du stade I (simple soulèvement du mamelon) au stade III qui revêt l’aspect d’un petit sein féminin. La palpation retrouve une masse ferme, centrée sur l’aréole, mobile sur les plans profonds. Ce temps de l’examen permettra d’apprécier la sensibilité et l’éventuelle association de la gynécomastie à un écoulement mamelonnaire. Enfin, l’exploration systématique des aires lymphatiques de drainage ne retrouve pas d’adénopathie satellite. L’examen clinique peut être complété par une mammographie, ou mieux par une échographie, qui confirmera la gynécomastie en mettant en évidence une structure glandulaire, centrée sur le mamelon.
Uni- ou bilatérale, la gynécomastie a la même signification symptomatique et relève des mêmes causes. A contrario, l’uni- ou la bilatéralité ne conduit pas à de similaires diagnostics différentiels. Une gynécomastie bilatérale doit être différenciée d’une adipomastie qui se caractérise par une tuméfaction de consistance molle et grenue de la région pectorale, non centrée par l’aréole. Elle suit préférentiellement le bord inférieur du grand pectoral et s’inscrit le plus souvent dans un contexte global de surcharge pondérale. En cas de doute, les examens radiologiques permettront de confirmer le caractère adipeux de la masse palpée et de préciser son éventuelle association à une authentique gynécomastie. La gynécomastie unilatérale doit être différenciée d’une tumeur bénigne du sein (fibrome, kyste dermoïde, etc.) dont la structure n’est pas canaliculaire et est excentrée par rapport à l’aréole. Le carcinome mammaire masculin représente le diagnostic différentiel majeur de la gynécomastie unilatérale. Ce cancer est rare mais de pronostic redoutable. Sera hautement suspecte une tuméfaction dure, irrégulière, adhérente au plan profond et excentrée par rapport à l’aréole. Le carcinome mammaire s’associe volontiers à une rétraction ou à un écoulement mamelonnaire sanglant [22]. La détection d’adénopathies dans les aires de drainage et l’aspect radiologique, objectivant une masse irrégulière, infiltrante et excentrique par rapport au mamelon, conforterait ce diagnostic.
Les données recueillies lors de l’examen clinique, complétées si nécessaire par des investigations radiologiques, doivent suffire à affirmer qu’il s’agit bien d’une gynécomastie et à écarter ce qui n’en est pas une. Le recours à un prélèvement biopsique s’avère d’autant moins pertinent que les critères anatomopathologiques en faveur d’une gynécomastie bénigne sont d’interprétation excessivement difficile.
Enquête étiologique (Tableau) S21-P06-C02-I
La gynécomastie affirmée, reste à en préciser la cause, étape clef dont dépendra le choix thérapeutique. L’enquête étiologique est guidée par l’âge, les antécédents personnels du patient, la fréquence relative des différentes étiologies, les prises médicamenteuses éventuelles et les résultats de l’examen clinique. Un certain nombre d’examens complémentaires de première ligne pourront venir compléter de ces informations.
Âge du patient Fréquence étiologique Médications en cours Données cliniques E2, T, LH, TeBG ± hCG | ||
Déficit en androgènes | Excès d’œstrogènes | Trouble de la réceptivité |
|---|---|---|
Hypogonadisme primaire Insuffisance gonadotrope Hyperthyroïdie Insuffisance hépatique Hémodialyse | Tumeur à cellule Tumeur à cellules Corticosurrénalome Aromatisation excessive Tumeur sécrétrice d’hCG | Anti-androgènes Pseudo-hermaphrodismes Insensibilité |
| E2 :17β-œstradiol ; hCG : human chorionic gonadotropin ; LH : luteinizing hormone ; T : testostérone ; TeBG : testosterone-estradiol-binding globulin | ||
L’âge du patient est à prendre en compte. La gynécomastie néonatale, liée à l’action des œstrogènes d’origine maternelle, est fréquente et régresse spontanément en 2 à 4 semaines. Chez l’enfant prépubère, la gynécomastie est exceptionnelle. Sa découverte doit faire procéder à une enquête étiologique rigoureuse, similaire à celle effectuée chez l’adulte. La gynécomastie pubertaire de l’adolescent (stades III et IV de Tanner) est liée à l’élévation prédominante de la production d’E2 en début de puberté. Elle régresse spontanément 9 fois sur 10. Chez l’homme adulte, il peut s’agir d’une gynécomastie pubertaire incomplètement régressive ou au contraire d’apparition de novo susceptible d’être le symptôme révélateur ou satellite d’une lésion organique que l’enquête étiologique doit précisément identifier. Chez l’homme âgé, la gynécomastie est fréquente [21], [26] souvent d’origine médicamenteuse [4], mais peut relever d’autres mécanismes : modifications de la composition corporelle, déficit androgénique lié à l’âge ou plus rarement affection menaçant le pronostic vital.
La fréquence des différentes causes de gynécomastie représente un deuxième critère important d’orientation. De 15 à 20 % des gynécomasties de l’adulte jeune correspondent à des gynécomasties pubertaires incomplètement résolutives ; 25 % des gynécomasties de l’adulte sont d’origine médicamenteuse. Un hypogonadisme plus ou moins profond est retrouvé dans 9 % des cas. Les origines tumorales représentent 6 % du total et 15 % des gynécomasties relèvent d’autres causes aussi diverses qu’insuffisance hépatique, renutrition, hyperthyroïdie, etc. Le reste, soit 30 % des gynécomasties, demeure sans cause identifiable au terme d’une enquête étiologique exhaustive [3].
Les prises médicamenteuses doivent être soigneusement recensées. La gynécomastie peut en effet s’inscrire dans le cadre des effets secondaires de nombreux traitements [25] (Tableau S21-P06-C02-II). Les androgènes convertibles en œstrogènes, les œstrogènes, les anti-androgènes ont une responsabilité directe dans la prolifération mammaire. Plus de 50 % des hommes traités par œstrogènes ou anti-androgènes en monothérapie pour carcinome prostatique développent une gynécomastie [9] tandis que les analogues de la gonadotrophin-hormone releasing-hormone (GnRH), en apparaissent moins inducteurs, notamment lorsqu’ils sont associés à un anti-androgène. Les gonadotrophines (follicle-stimulating hormone [FSH] et luteinizing hormone [LH]) ou la GnRH native en administration prolongée peuvent induire l’apparition d’une gynécomastie en stimulant préférentiellement la synthèse d’E2 par la cellule de Leydig. Les spironolactones se comportent en « anti-androgènes » par action à plusieurs niveaux. Elles inhibent compétitivement la liaison de la testostérone à son récepteur, réduisent la production de testostérone par la cellule de Leydig et déplacent le stéroïde de sa liaison à la TeBG avec, en double conséquence d’aval, une accélération de sa clairance métabolique et de son aromatisation en E2. La gynécomastie qui peut apparaître dès l’emploi de doses modérées (25 à 50 mg/j) est quasi-constante pour des posologies de plus de 100 mg/j [13]. À l’inverse, l’éplérénone, antagoniste sélectif de l’aldostérone, n’induit pas plus de gynécomastie que le placebo [28]. Les antagonistes du récepteur H2 (cimétidine, ranitidine) possèdent une action de type anti-androgénique tandis que les inhibiteurs de la pompe à protons sont moins inducteurs de gynécomastie. Une action « anti-androgénique » a également décrite avec d’autres classes thérapeutiques dont certains antagonistes des canaux calciques. De nombreuses médications, comme les agents psychotropes, sont responsables d’une gynécomastie par le biais d’un hypogonadisme satellite.
Antirétroviraux Amlodipine Androgènes Atorvastatine Bensérazide Bicalutamide Captopril Cimétidine Ciclosporine Cytotoxiques Dasatinib Diazépam Didanosine Digitoxine Diltiazem Dompéridone Œstrogènes Éfavirenz Fénofibrate Finastéride Fluoxétine Flutamide Gabapentine GnRH hCG Imatinib Indanavir Isoniazide | Kétoconazole Méthotrexate Méthyldopa Métronidazole Mitotane Nifédipine Nilutamide Oméprazole Paroxétine D-Pénicillamine Phénytoïne Phyto-œstrogènes Prégabaline Ranitidine Rispéridone Saquinavir Spironolactone Stavudine Stéroïdes anabolisants Sulindac Sulpiride Sunitinib Thalidomide Théophylline Venlafaxine Vérapamil Vincristine |
Certaines substances favorisent le développement du tissu glandulaire mammaire par activation du récepteur des œstrogènes. Une application extensive et répétée d’huiles de lavande ou du théier à des enfants au cours de la toilette a été rendue responsable du développement de gynécomasties en raison de la présence, dans leur composition, de certaines substances anti-androgéniques, d’une part, et à faible activité œstrogénique, d’autre part [10], [15]. D’authentiques gynécomasties ont été identifiées chez l’homme traité de façon prolongée par agents antirétroviraux. Outre l’hypogonadisme, présent chez un patient porteur du VIH sur deux, l’éfavirenz apparaît avoir un effet d’œstrogène faible.
La liste des médications ou substances rendues responsables de gynécomastie s’allonge progressivement [25]. Le lien direct entre la prise médicamenteuse et le développement glandulaire mammaire est bien établi pour certaines médications (pour exemples : œstrogènes, hCG, anti-androgènes, anticortisoliques [kétoconazole, mitotane], cimétidine ou digitoxine). Pour d’autres substances potentiellement impliquées, le niveau d’évidence est plus faible comme pour la ciclosporine ou certaines statines.
Un examen clinique soigneux, incluant celui des organes génitaux externes, peut apporter de précieuses informations. Il doit rechercher, en particulier, l’existence d’une malformation, d’une cryptorchidie, d’une hypotrophie ou d’une asymétrie du volume testiculaire. Une évaluation précise de l’état d’« androgénisation » du patient et un examen général incluant mesure du poids et de la taille doit compléter ce bilan clinique.
Les mesures hormonales à réaliser en première ligne pourront inclure E2, taux de LH et de testostérone (totale mieux que « biodisponible ») plasmatiques et celui de la TeBG. La recherche de la présence d’hCG et la mesure de la prolactinémie ne devraient, en théorie, n’être réalisées qu’en deuxième intention après obtention des résultats précédents.
Enfin, en fonction des données cliniques, certains examens de visualisation pourront être prescrits (échographie, tomodensitométrie, IRM, etc.).
Une cause médicamenteuse ayant été écartée, l’évaluation clinique et biologique initiale doit permettre d’identifier le mécanisme responsable : déficit relatif ou absolu en androgènes, hyperproduction d’œstrogènes ou anomalie de la réceptivité cellulaire favorisant l’effet tissulaire des œstrogènes. À chacune de ces situations s’attachent des causes particulières.
Déficit relatif ou absolu en androgènes
La réduction de la production de testostérone est l’une des caractéristiques de l’hypogonadisme primaire, congénital (syndrome de Klinefelter, mâle 46,XX [syndrome de Delachapelle]) ou acquis (orchite, torsion bilatérale, sénescence, etc.). Le profil biologique classique associe diminution de la testostérone biodisponible ou libre et élévation de taux de LH plasmatique. Ce marqueur du déficit androgénique peut s’associer à un taux de testostérone plasmatique totale paradoxalement normal ou élevé qui s’explique alors par l’augmentation du taux de TeBG [18]. La séquestration de la testostérone sur cette protéine porteuse masque en effet la réduction de sa fraction libre. Les gynécomasties, exceptionnellement révélatrices, accompagnant l’hyperthyroïdie ou l’insuffisance hépatique relèvent de ce mécanisme. Une gynécomastie, répondant au mécanisme d’un hypogonadisme primaire, est présente chez 50 % des patients hémodialysés. Dans ces situations, l’hypo-androgénie ne représente qu’un des facteurs responsables, l’élévation de la sécrétion de LH favorise en effet l’aromatisation de la testostérone en E2, phénomène qui amplifie l’influence des œstrogènes. À l’inverse du mécanisme physiopathologique souvent composite de la gynécomastie de l’hypogonadisme primaire, celle qui est observée chez des patients atteints d’insuffisance gonadotrope résulte de la réduction de la production de testostérone consécutive au déficit en gonadotrophines. La conversion périphérique des androgènes d’origine surrénalienne en œstrogènes y accroît le déséquilibre androgènes/œstrogènes. La mise en évidence d’un déficit gonadotrope amène à mesurer la prolactinémie, la saturation de la transferrine et, si nécessaire, à évaluer l’ensemble de la fonction antéhypophysaire. L’imagerie par IRM de l’encéphale complète le bilan précédent en présence d’une hyperprolactinémie et/ou du déficit d’autres fonctions antéhypophysaires.
Hyperproduction d’œstrogènes
Dans les situations précédentes l’hyperœstrogénie n’est que relative, les taux plasmatiques d’œstrogènes s’inscrivent dans la norme pour l’âge. La mise en évidence d’une augmentation absolue de l’œstradiolémie oriente l’enquête étiologique vers d’autres diagnostics. L’examen clinique soigneux des organes génitaux externes doit rechercher l’existence d’une tuméfaction testiculaire. La palpation peut retrouver un noyau induré intratesticulaire, une hypertrophie globale d’une des deux glandes avec hypotrophie controlatérale. L’échographie, examen clef, confirmera l’impression clinique et peut en outre révéler des tumeurs cliniquement occultes. Ce tableau clinique (tumeur testiculaire) et biologique (hyperœstradiolémie, taux de LH et de testostérone faibles [17]) est très évocateur de tumeur à cellules de Leydig, lésion directement productrice d’E2 [11]. Chez l’homme jeune, féminisantes une fois sur deux, elles sont quasi constamment bénignes. Les formes de l’homme âgé sont malignes dans 10 % des cas. Contrairement à celles de l’adulte, les exceptionnelles formes de l’enfant sont masculinisantes. Un tableau clinicobiologique similaire peut s’observer dans les rares tumeurs développées aux dépens des cellules de Sertoli. Elles surviennent de façon sporadique ou dans un contexte syndromique (syndrome de Peutz-Jegher, complexe de Carney). Enfin, 3 à 6 % des tumeurs germinales (95 % des tumeurs testiculaires de l’adulte) s’accompagnent d’une gynécomastie. Rarement sécrétrices d’œstrogènes, ces tumeurs germinales sont parfois source d’une production d’hCG qui stimule la production d’E2 par le tissu testiculaire normal [16].
Une fois une tumeur testiculaire exclue, la mise en évidence de signes cliniques d’hypercortisolisme, d’une élévation du taux plasmatique des précurseurs hormonaux des stéroïdes surrénaliens et la mise en évidence radiologique d’une masse suprarénale viendront étayer le diagnostic de tumeur surrénalienne féminisante. Ces tumeurs, majoritairement malignes, ont le sombre pronostic des corticosurrénalomes malins avec une médiane de survie de 18 mois [12]. La tumeur, disposant d’un équipement enzymatique fonctionnel, est la source directe des œstrogènes. D’exceptionnels cas de carcinomes hépatiques primitifs de type fibrolamellaire ont été associés à une hyperproduction d’œstrogènes et à une gynécomastie.
L’éventualité d’une tumeur productrice d’œstrogènes ayant été écartée, l’association d’une gynécomastie à une élévation du taux plasmatique d’E2 et à une baisse de ceux de LH et de testostérone, peut être observée lorsqu’existe un excès de masse grasse. Dans cette situation, observable notamment chez l’homme âgé, l’aromatase a une activité normale mais est quantitativement élevée. À l’inverse, il existe de rares situations où l’hyperactivité d’une aromatase quantitativement normale est responsable d’un syndrome familial de féminisation [32], responsable de manifestations cliniques précoces chez l’enfant.
Enfin, la gynécomastie peut s’associer à une élévation simultanée de l’E2 et de la testostérone qui contraste avec l’effondrement du taux de LH plasmatique. Un traitement connu, ou occulte, par androgènes aromatisables et/ou par hCG peut induire un tel profil. Il en sera de même d’une production endogène d’hCG telle qu’elle peut s’observer au cours des choriocarcinomes testiculaires et dans 25 % des séminomes. En réponse à la stimulation par l’hCG, la cellule de Leydig normale accroît sa production de stéroïdes sexuels en privilégiant celle d’E2. Testostérone et E2 inhibent en retour la sécrétion de LH [29]. L’élévation du taux d’hCG plasmatique confirme le diagnostic. Le site testiculaire de ces tumeurs sécrétrices d’hCG, le plus fréquent, n’est pas exclusif. Elles peuvent se développer dans l’arbre bronchique, le foie, le tube digestif, le rein ou le système nerveux central, localisations à détecter par les examens appropriés lorsqu’une origine testiculaire a été exclue.
L’hermaphrodisme vrai, défini par la coexistence de tissus ovarien et testiculaire, comporte fréquemment une gynécomastie. Elle est le témoin de la production ovarienne d’œstrogènes qui, en outre, déprime la sécrétion de LH et consécutivement celle de testostérone par le tissu testiculaire.
Anomalie de la réceptivité cellulaire
Une diminution de l’effet des androgènes peut être liée à une baisse de la réceptivité cellulaire. Une situation de ce type est réalisée lors de l’utilisation de médications anti-androgéniques (flutamide, nilutamide, bicalutamide, acétate de cyprotérone, spironolactones, etc.) qui inhibent compétitivement la liaison hormone-récepteur. Le tableau obtenu est celui d’un syndrome d’insensibilité aux androgènes, similaire à celui qui peut être observé au cours d’affections génétiques liées à une anomalie ou à une absence de récepteur des androgènes. Le profil biologique des formes majeures associe élévation des taux plasmatiques de LH, de testostérone et d’E2. La réduction de la sensibilité hépatique aux androgènes avec conservation de celle aux œstrogènes aboutit à une élévation des taux plasmatiques de TeBG.
Le syndrome d’insensibilité complète aux androgènes est responsable d’un pseudo-hermaphrodisme masculin avec phénotype féminin à la naissance. Il sort donc du cadre du diagnostic des gynécomasties. Il n’en est pas de même des troubles partiels de la réceptivité tissulaire aux androgènes. La gynécomastie en est un symptôme quasi constant qui s’associe à des signes plus ou moins francs d’hypogonadisme et surtout à une ambiguïté sexuelle. De très nombreuses mutations ponctuelles du récepteur des androgènes ont été mises en évidence dans ce type de situation aux traductions phénotypiques variées. Les altérations géniques sont susceptibles de modifier la capacité de liaison de l’hormone au récepteur, la fixation à l’ADN ou la qualité de l’induction de la transcription génique. La gynécomastie du syndrome de Kennedy, qui s’associe à une dégénérescence neuromusculaire, répond très vraisemblablement à ce dernier mécanisme. À l’inverse des précédents, le déficit en 5α-réductase ne s’accompagne pas de gynécomastie car l’influence androgénique sur le tissu mammaire ne nécessite pas la transformation préalable de la testostérone en dihydrotestostérone.
Il n’y a eu à ce jour aucune démonstration suggérant qu’une hypersensibilité aux œstrogènes puisse être un mécanisme causal de gynécomastie.
Traitement
Le patient peut se trouver dans une situation à risque de développement d’une gynécomastie. Se pose alors la question de la méthode à utiliser pour prévenir son apparition. Ailleurs, c’est une gynécomastie installée qu’il faudra traiter soit par une thérapeutique étiologique, soit par une approche symptomatique si la précédente n’est pas possible.
Une attitude préventive peut être envisagée avant la mise en route d’un traitement connu pour être responsable de gynécomastie. Au mieux, on choisira, dans la famille thérapeutique considérée, la molécule exposant au risque le plus faible possible. Aux spironolactones, on préférera les traitements alternatifs comme l’amiloride ou comme l’éplérénone, dont l’affinité est beaucoup plus spécifique pour le récepteur des minéralocorticoïdes [23]. Les anti-œstrogènes, les inhibiteurs de l’aromatase et la radiothérapie locale représentent les traitements préventifs proposés chez les patients traités par anti-androgène ou par castration hormonale complète pour cancer de la prostate. Le tamoxifène (10 à 20 mg/j) permet, tant que sa prise est maintenue, de prévenir l’apparition d’une gynécomastie chez le patient recevant un anti-androgène pur [2]. L’anastrozole, inhibiteur de l’aromatase, s’avère moins efficace mais permet de réduire la fréquence de la gynécomastie induite par le blocage du récepteur des androgènes. Une radiothérapie prophylactique préventive de 15 Gy sur la région mammaire réduit significativement le risque d’apparition d’une gynécomastie [33].
Lorsque la gynécomastie est installée, trois situations sont possibles :
– la probabilité de régression spontanée de la gynécomastie est forte : gynécomasties néonatales, gynécomasties parapubertaires. Une attitude attentiste et rassurante peut parfaitement suffire ;
– la cause de la gynécomastie relève d’un traitement spécifique. L’hypogonadisme hypo-gonadotrope secondaire à la présence d’un adénome hypophysaire à prolactine est le type même de cette situation. Le rétablissement de la sécrétion de testostérone consécutif à la normalisation de la prolactinémie doit permettre la régression de la gynécomastie si celle-ci n’est pas trop ancienne ;
– le facteur étiologique est identifié mais ne peut être supprimé. La décision d’initier ou non un traitement symptomatique de la gynécomastie sera prise en fonction des réalités de la situation. Pour exemple, il est logique de proposer une thérapeutique de ce symptôme chez l’hémodialysé, tandis que la pertinence d’un tel traitement est discutable si l’affection responsable menace le pronostic vital.
Le traitement symptomatique a pour objectif d’augmenter l’androgénicité ou de réduire l’influence des œstrogènes. Il peut être choisi dans la situation où l’enquête étiologique est négative ou dans celle de la persistance de la gynécomastie après éviction de la cause. L’utilisation d’androgènes transformables en œstrogènes est déconseillée, le risque étant en effet d’induire l’effet inverse du but recherché. La dihydrotestostérone (Andractim®, actuellement en rupture de fabrication), non aromatisable en E2, administrée à la dose de 125 à 250 mg/j par voie per cutanée, permet de réduire efficacement le volume et la sensibilité de la gynécomastie et d’obtenir sa disparition dans 25 % des cas. La persistance de la gynécomastie après 2 mois pleins de traitement, liée à l’existence d’un tissu fibreux insensible au traitement médical, justifie son interruption [19]. Le danazol, dont l’efficacité a été testée dans une étude, permettrait l’obtention de la disparition de la gynécomastie deux fois plus fréquemment que sous placebo. Les anti-œstrogènes (clomifène, 50 mg/j ; tamoxifène, 10 à 20/j) inhibent compétitivement la liaison des œstrogènes à leur récepteur. Testés dans quelques études, ils permettent d’obtenir une réduction du volume de la gynécomastie une fois sur deux. Le raloxifène (60 mg/j) s’est avéré d’une efficacité similaire à celle du tamoxifène pour réduire le volume de gynécomasties parapubertaires prolongées [20]. Les inhibiteurs de l’aromatase représentent une intéressante alternative thérapeutique à l’emploi des anti-œstrogènes. Des études préliminaires ont permis de montrer, sur de petites séries, une amélioration du volume de la gynécomastie par la testolactone. Les inhibiteurs de l’aromatase, tel l’anastrozole, se sont révélés efficaces pour traiter des gynécomasties parapubertaires [30] et dans certaines formes pédiatriques s’inscrivant dans un contexte génétique (complexe de Carney, syndrome de Peutz-Jeghers, hyperactivité de l’aromatase) [5].
La chirurgie plastique conserve certaines indications. L’ancienneté de la gynécomastie conditionne les chances de succès du traitement médical. À la phase initiale de prolifération ductale et d’inflammation péricanalaire, suit une phase d’installation progressive d’une fibrose stromale [24]. Le traitement médical a les plus grandes chances de succès lors de la première période qui s’étale sur une durée de 6 à 12 mois. Ultérieurement, la régression ne peut être que partielle, la fibrose étant insensible aux influences hormonales. Chez les patients dont la gynécomastie n’est pas améliorée par le traitement médical ou lorsque la gynécomastie est ancienne, le seul recours est donc bien celui de la chirurgie plastique. Cette ultime étape de la thérapeutique [31], nécessairement effectuée par un chirurgien entraîné, permettra l’ablation du tissu glandulaire, au besoin complétée par une liposuccion, après un abord péri-aréolaire de façon à laisser invisible toute trace du geste chirurgical.
Bibliographie