S32
Maladies infectieuses
Chapitre S32-P06-C01
Antibiothérapie et grossesse
Des modifications de la pharmacocinétique des antibiotiques antibactériens sont induites physiologiquement par la grossesse (augmentation de la diffusion et de l’élimination rénale des médicaments, modification de l’action des cytochromes hépatiques), sans justifier une adaptation de leur posologie cependant. Le risque de tératogénicité ou de passage placentaire avec toxicité fœtale est à redouter et à prévenir avant chaque prescription médicamenteuse chez une femme enceinte. L’objectif de ce chapitre est de présenter une synthèse des éléments clés guidant la prescription d’une antibiothérapie chez une femme enceinte. On distinguera trois catégories de molécules : celles qui peuvent être prescrites tout au long de la grossesse et de l’allaitement, celles pour lesquelles le bénéfice maternel attendu doit être supérieur au risque fœtal pour en justifier la prescription, et enfin celles qui sont contre-indiquées pendant toute ou partie de la grossesse. Un tableau de synthèse par familles d’antibiotiques offre une vision d’ensemble ainsi que des précisions concernant l’allaitement (Tableau S32-P06-C01-I).
Antibiotiques autorisés pendant la grossesse quel que soit le terme
Au sein des bêtalactamines, les pénicillines sont largement utilisées. Elles passent la barrière fœtoplacentaire et n’ont pas montré de tératogénicité ou de toxicité fœtale. Elles sont autorisées pendant toute la grossesse et l’allaitement. On retiendra simplement un risque théorique de modification de la flore du nouveau-né et on évitera l’acide clavulanique en peripartum (risque accru d’entérocolite ulcéronécrosante, démontré uniquement chez les enfants nés prématurément [1]. La prescription de céphalosporines est possible également pendant toute la grossesse et l’allaitement (parmi les céphalosporines de deuxième génération, le céfamandole est la molécule pour laquelle on dispose du moins de données d’exposition, cependant aucun effet délétère notable n’est rapporté à ce jour). Malgré le manque de données, il n’existe pas de raison théorique de ne pas prescrire de céphalosporines de cinquième génération à une femme enceinte. La prescription de carbapénèmes est réservée aux infections nosocomiales impliquant des bactéries multirésistantes, en milieu spécialisé. L’aztréonam (monobactame) est réservé aux infections sévères documentées à bacilles Gram négatif. Il est inactif sur les bactéries Gram positifs, et sur les bactéries anaérobies. Il peut être utilisé pendant toute la grossesse. L’absence d’allergie croisée entre cette molécule et les autres bêtalactamines en fait la bêtalactamine de référence chez les patientes avec allergie avérée à cette famille.
Les macrolides ont un passage fœtal quasi-nul et sont autorisés pendant la grossesse et l’allaitement.
La clindamycine traverse la barrière placentaire, et peut également être prescrite quel que soit le terme. L’allaitement sous clindamycine est possible mais on veillera à surveiller le transit du nouveau-né (des diarrhées devant faire évoquer une colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile).
Les synergistines, la fosfomycine et les furanes sont autorisées pendant la grossesse et l’allaitement. On évite les furanes pendant l’allaitement en cas de déficit en G6PD chez l’enfant, de prématurité ou d’ictère (10 cas d’anémies de nouveaux nés exposés en anténatal [2]).
Les antituberculeux sont autorisés et recommandés pendant toute la grossesse et l’allaitement, sans modification de posologie, quel que soit le terme. On recommande d’associer systématiquement au traitement par isoniazide un traitement par vitamine B6. Les nouveau-nés reçoivent tous une dose de vitamine K à la naissance, ce qui a fait disparaitre le risque d’hypovitaminose K chez les enfants exposés in utero à la rifampicine.
Antibiotiques uniquement autorisés si le bénéfice maternel est supérieur au risque fœtal
Les molécules ci-dessous sont à prescrire avec prudence du fait d’un risque qui parfois n’a été démontré que chez l’animal mais qui entraine un principe de précaution.
Le passage placentaire de la vancomycine est important (76 %), en particulier au troisième trimestre. La prescription de vancomycine nécessite de monitorer le taux plasmatique maternel résiduel de vancomycine afin d’éviter un risque théorique d’oto/néphrotoxicité fœtale. La quantité de vancomycine ingérée via le lait serait faible (6 %), elle n’est quasiment pas absorbée par voie digestive en l’absence d’altération du tractus intestinal. L’allaitement est donc envisageable sous vancomycine. La vancomycine par voie orale reste le traitement de référence de la colite à C. difficile chez la femme enceinte.
Les quinolones sont déconseillées en première ligne du fait d’une tératogénicité musculosquelettique observée chez l’animal (sur des chiots exposés à une dose 6 fois supérieure à la normale, sans toxicité observée chez l’homme). Le passage placentaire des fluoroquinolones est de 30 %, elles sont donc à éviter par prudence. En cas de nécessité, on privilégiera la ciprofloxacine qui est indiquée notamment dans les infections urinaires de la femme enceinte. L’allaitement sous fluoroquinolones est controversé car le passage même s’il est faible pourrait entrainer une accumulation ostéoarticulaire (le nouveau-né reçoit moins de 3 % de la posologie pédiatrique journalière pour un traitement maternel à posologie standard). On recommande donc la ciprofloxacine de préférence et un arrêt de l’allaitement jusqu’à 48 heures après la dernière prise, car cette molécule est celle pour laquelle on dispose du plus de données en cas d’exposition néonatale (notamment dans les empyèmes à E. coli).
Les sulfamides (la sulfadiazine notamment) peuvent être envisagés au cours de la grossesse mais sont à éviter à la fin du troisième trimestre : ils passent très bien la barrière placentaire. Les sulfamides sont associés à un risque d’hémolyse chez le nouveau-né exposé en fin de grossesse en cas de déficit congénital en G6PD. Le sulfaméthoxazole n’est pas tératogène mais peut entrainer des ictères chez le nouveau-né exposé proche du terme. Ceci est lié à ses propriétés physico chimiques : forte liaison à l’albumine, capable en théorie de déplacer la bilirubine fœtale de l’albumine. Certains auteurs recommandent donc d’éviter cette molécule à posologie curative en fin de grossesse (concentrations sériques fœtales atteignant 70-90 % des concentrations maternelles) et pendant l’allaitement en cas d’ictère, de prématurité ou de déficit en G6PD du nouveau-né. Mais il est vrai que si la durée est prolongée, les posologies sont différentes.
Le triméthoprime (au sein des associations sulfadiazine-triméthoprime ou sulfaméthoxazole-trimétoprime notamment) est contre-indiqué au premier trimestre pour un risque de tératogénicité. Les concentrations sériques fœtales atteignent les concentrations maternelles et peuvent entrainer des anomalies de fermeture du tube neural, des cardiopathies congénitales ou des fentes palatines. Une supplémentation en acide folique doit être associée toute la durée du traitement curatif (acide folique 0,4 mg/j).
Tous les aminosides ont un passage placentaire et fœtal mais sans tératogénicité observée chez l’homme. La kanamycine et la streptomycine ont démontré une toxicité cochléo-vestibulaire à dose thérapeutique maternelle, et sont donc contre-indiquées. On préférera la gentamicine ou l’amikacine pour une durée la plus courte possible, en une injection quotidienne avec une surveillance du pic et de la résiduelle. Il existe également une recommandation d’évaluation systématique de l’audition des nouveau-nés exposés in utero [3]. Il n’y a en revanche pas de contre-indication à l’allaitement, pour ces molécules non absorbées par voie orale.
Le métronidazole est mutagène chez le rongeur mais ces données ne sont pas confirmées chez l’homme, par prudence on préférera un schéma en dose unique. Les données sur l’allaitement sous métronidazole ne permettent pas de conclure, on préfèrera par prudence une dose unique et une durée courte. Le secnidazole est également envisageable aux deuxièmes et troisièmes trimestres.
Antibiotiques contre-indiqués pendant la grossesse
Les molécules suivantes sont contre-indiquées quel que soit le terme de la grossesse.
Parmi les aminosides, la streptomycine et la kanamycine peuvent entrainer des atteintes cochléo-vestibulaires (décrites chez des nouveau-nés exposés in utero).
Les cyclines sont liposolubles et ont une bonne diffusion placentaire, plasmatique fœtale (60 %) et amniotique (20 % des concentrations sériques maternelles) après 20 SA. Les données sur la toxicité fœtale sont contradictoires mais les cyclines se chélateraient avec les ions calcium osseux entrainant une coloration brune et une hypoplasie de l’émail des dents de lait. Des lésions osseuses et un retard de croissance osseuse sont également suspectés (Nahum 2006). Mais chez plus de 1 000 femmes exposées au premier trimestre, ces molécules n’étaient pas tératogènes (Niebyl 2005). Une hépatotoxicité maternelle peut être provoquée en cas d’exposition prolongée à une forte dose intraveineuse. Ces molécules sont donc à contre-indiquer pendant toute la grossesse surtout en phase de calcification (> 20 SA). L’allaitement est également contre-indiqué par la plupart des équipes devant un passage dans le lait jusqu’à 40 % des concentrations sériques (un traitement de moins d’une semaine pourrait être envisagé si nécessaire).
Le chloramphénicol (syndrome du bébé gris) et la colimycine (néphrotoxicité fœtale suspectée surtout si fortes doses intraveineuses) sont également contre-indiqués pendant la grossesse et l’allaitement. On pourra administrer la colistine par voie inhalée pendant l’allaitement.
Il n’y a pas de donnée disponible sur daptomycine et dalbavancine.
| T1
| T2
| T3
| Allaitement | |
Beta-lactamines | ||||
| Pénicillines |  | | | |
| Céphalosporines | | | | |
Autres beta-lactamines | ||||
| Aztréonam | | | | |
| Carbapénèmes | | | | |
Aminosides | ||||
| Amikacine |  | | | |
| Gentamicine | | | | |
| Kanamycine |  | | | |
| Streptomycine | | | | |
Macrolides | ||||
| Azithromycine | | | | |
| Clarithromycine | | | | |
| Erythro/Josamycine | | | | |
Lincosamides | ||||
| Clindamycine | | | | |
Synergistines | ||||
| Pristinamycine | | | | |
Glycopeptides | ||||
| Teicoplanine | | | | |
| Vancomycine | | | | |
Quinolones | ||||
| Ciprofloxacine | | | | |
| Autres Fluoroquinolones | | | | |
Tétracyclines | ||||
| Doxycycline | | | | |
Sulfamides et associations | ||||
| Sulfadiazine | | | | |
| Sulfadiazine-triméthoprime | | | | |
| Sulfaméthoxazole-triméthoprime | | | | |
Autres | ||||
| Chloramphénicol | | | | |
| Nitrofurantoïne | | | | |
| Acide fusidique | | | | |
| Fosfomycine | | | | |
| Triméthoprime | | | | |
| Colistine | | | | |
| Métronidazole | | | | |
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Conclusion
La prescription d’antibiotiques chez la femme enceinte ou allaitante doit être soumise à des règles de prudence afin d’éviter une tératogénicité en début de grossesse et une toxicité fœtale ou du nouveau-né par la suite. Certaines molécules sont autorisées sans limitation comme les bêtalactamines et les macrolides. D’autres sont contre-indiquées et doivent faire envisager une alternative. C’est l’évaluation du rapport bénéfice maternel / risque fœtal qui doit guider la décision thérapeutique au sein de l’arsenal des molécules disponibles. Toute prescription doit être raisonnée en termes d’écologie bactérienne afin de limiter l’émergence de résistance et les échecs de traitements.
Bibliographie
Liens utiles
https://www.infectiologie.com/UserFiles/File/medias/_documents/consensus/atb-grossesse.pdf
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=medguide.page
Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation : Lippincott Williams & Wilkins, 2008.