S03-P01-C32 Hémochromatoses

Les hémochromatoses correspondent à un ensemble de maladies ayant en commun d’être des surcharges en fer d’origine génétique causées par un déficit en hepcidine (ou, beaucoup plus rarement, par une résistance à l’hepcidine) [1] . Cette définition exclut donc d’une part les surcharges en fer génétiques non liées à une hepcidino-déficience (telle que la maladie de la ferroportine), d’autre part les surcharges en fer acquises qu’elles soient en rapport avec un excès de fer parentéral (fer transfusionnel ou fer élémentaire) ou avec une hepcidino-déficience due à une dysérythropoïèse. Ce domaine des hémochromatoses a bénéficié de grands progrès en matière de connaissance du métabolisme du fer, et des avancées majeures touchant tant à la génétique moléculaire qu’à l’approche biochimique et aux procédés d’imagerie. L’impact de ces évolutions conceptuelles et technologiques s’est porté, à ce jour, avant tout sur le versant diagnostique, permettant désormais, dans la grande majorité des cas, une approche totalement non invasive. En complément du traitement par saignées, des approches thérapeutiques émergentes constituent la seconde onde de choc positive liée à l’amélioration de nos connaissances théoriques et pratiques en matière de surcharges en fer [2, 3, 4, 5].

Données principales sur le métabolisme du fer

Ce rappel métabolique comporte dix points principaux :

• le fer est indispensable à l’organisme humain. Il est essentiel pour le transport de l’oxygène au sein de la molécule d’hème, partie constitutive de l’hémoglobine du globule rouge et de la myoglobine musculaire. Il est co-facteur d’une myriade de réactions enzymatiques qui concernent notamment la synthèse de l’ADN, la synthèse du collagène et la biotransformation des xénobiotiques ;
• l’organisme humain ne fabrique pas de fer. La source de fer est uniquement alimentaire, correspondant à l’absorption quotidienne de 1 à 2 mg de fer par le duodénum (soit le dixième de l’apport oral quotidien) ;
• cette donnée explique la vulnérabilité du corps humain à la carence alimentaire en fer ;
• la destinée du fer alimentaire est essentiellement de gagner la moelle osseuse pour contribuer à fabriquer les globules rouges, puis d’épouser la vie de l’érythrocyte, laquelle s’achève environ 120 jours plus tard au niveau de la rate (processus d’érythrophagocytose) ;
• le fer ne peut circuler dans le plasma et ne peut être stocké dans les cellules à l’état libre. En effet, au niveau sanguin, le fer à l’état libre « précipiterait » et, au niveau intracellulaire, il deviendrait toxique pour son environnement cytosolique par le biais de la production d’espèces radicalaires oxygénées. Ces écueils sont évités par l’incorporation du fer, dans le plasma, au sein de la transferrine (protéine de transport du fer), et, dans les cellules, au sein de la ferritine (protéine de stockage intracellulaire du fer), sous forme de fer ferrique (ou fer oxydé ou Fe³⁺) ;
• la prise en compte de l’état rédox du fer (sa nature ferreuse ou ferrique) est capitale, en particulier pour le transport et le stockage du fer. Ainsi, au niveau du plasma, le fer est contenu dans la transferrine sous forme ferrique (une molécule de transferrine peut capter deux atomes de Fe³⁺). Au niveau intracellulaire, le stockage du fer à l’intérieur de la molécule de ferritine se fait également sous forme oxydée (chaque molécule de ferritine pouvant emmagasiner jusqu’à 4 500 atomes de Fe³⁺). Quant au transport transmembranaire du fer, il ne peut se faire que sous forme réduite Fe²⁺. Les situations suivantes illustrent cette implication « rédox » du fer dans les mécanismes de transport et de stockage :
  • la captation entérocytaire du fer alimentaire non héminique (inorganique ou végétal) au niveau du pôle apical de l’entérocyte : elle requiert une étape préalable de réduction du fer alimentaire par la protéine Dcytb avant que le fer, devenu ferreux, ne puisse traverser la membrane par le transporteur DMT1 (divalent metal transporter 1),
  • la sortie du fer entérocytaire dans le plasma : elle se fait, sous forme réduite, au travers de la ferroportine, seule protéine connue pour assurer l’export cellulaire du fer. Mais, afin que le fer puisse être pris en charge secondairement par la transferrine, une oxydation est nécessaire. Cette oxydation est assurée par la fonction oxydase de la protéine héphastine, ancrée dans la membrane basale de l’entérocyte,
  • la sortie du fer macrophagique dans le plasma : elle se fait également par le passage du fer sous forme ferreuse au travers de la ferroportine mais, pour que le fer puisse soit ensuite captable par la transferrine, c’est une oxydase différente de celle de l’entérocyte qui intervient, à savoir la ferroxydase plasmatique, fonction assurée par la céruléoplasmine circulante ; l’organisme humain est très peu armé pour excréter le fer. Les pertes quotidiennes sont minimales, se faisant par voies urinaire, biliaire (puis intestinale), intestinale (desquamation muqueuse) ou transcutanée (sudation). Au total, ce sont 1 à 2 mg de fer qui sont éliminés quotidiennement, sans réelle capacité d’accroissement de ces pertes en cas d’entrée de fer supérieure à la normale ;
• le corps humain, qui ne peut répondre efficacement à une entrée excessive de fer, est donc très exposé au risque de surcharge en fer ;
• le fer est un « pionnier du recyclage ». En effet, les quantités absorbée et excrétée quotidiennement ne représentent que 1/2 000^ème à 1/4 000^ème du fer total de l’organisme (2 à 4 g). La base de ce recyclage est la remise en circulation du fer libéré après destruction des globules rouges, fer qui retourne par voie sanguine à la moelle osseuse ;
• la vulnérabilité de l’organisme vis-à-vis tant de la déficience que de la surcharge en fer explique l’extrême finesse de la régulation du fer à la fois au niveau systémique et au niveau cellulaire :

• • au niveau systémique, cette régulation est sous la dépendance de la concentration plasmatique de l’hepcidine, hormone de régulation du fer. Ce petit peptide de vingt-cinq acides aminés est essentiellement produit par le foie (les hépatocytes). En cas d’augmentation du taux de fer plasmatique et/ou cellulaire, se produit une augmentation de synthèse de l’hepcidine, conduisant à une hyperhepcidinémie relative qui va exercer simultanément une double action correctrice. Il se produit en effet, d’une part une diminution de la libération dans le plasma du fer d’origine digestive, et d’autre part une diminution de la libération dans le plasma du fer macrophagique (fer surtout splénique). Un mécanisme inverse se produit en cas de diminution du fer plasmatique et/ou cellulaire. D’un point de vue moléculaire, l’action de l’hepcidine s’exerce au travers de la ferroportine. Cette protéine possède une double propriété : d’une part, elle sert de « récepteur » cellulaire de l’hepcidine, d’autre part, elle est la seule protéine connue pour assurer l’export cellulaire du fer vers le plasma. L’effet du couplage de l’hepcidine à la ferroportine conduit à la dégradation intracellulaire de la ferroportine avec, comme conséquence, une entrave à la sortie du fer intracellulaire dans le plasma. Il existe donc, physiologiquement, une véritable balance des actions hepcidine-ferroportine, une activité hepcidine « haute » conduisant à une activité ferroportine d’exportation du fer « basse » et vice-versa ;
  • au niveau cellulaire, la plus ou moins grande charge en fer à l’intérieur de la cellule elle-même entraîne un processus d’autorégulation cellulaire. Celui-ci consiste, lorsque la quantité de fer entrante est diminuée, en une diminution de la capacité de stockage (traduite par une diminution de la ferritine cellulaire) et en une augmentation de la capacité de captation du fer plasmatique (traduite par une augmentation du récepteur de la transferrine). Dans le cas inverse où l’entrée de fer est augmentée, le taux de ferritine intracellulaire s’accroît et le taux de récepteur de la transferrine diminue. Cette balance intracellulaire entre ferritine et récepteur de la transferrine fait appel au système IRP/IRE (iron regulatory protein/iron responsive element).

Classification et physiopathologie des surcharges génétiques en fer

Classification

Un consensus international visant à concilier physiopathologie et phénotype clinique a profondément transformé la nomenclature des surcharges génétiques en fer, dissociant notamment les hémochromatoses des surcharges génétiques non hémochromatosiques (voir Figure S03-P01-C32-1).

Figure S03-P01-C32-1  Classification des surcharges génétiques en fer. Chr. : chromosome.

Hémochromatoses

Hémochromatoses par hepcidino-déficience

Elles correspondent à plusieurs types d’hémochromatoses :

– l’hémochromatose par mutations du gène HFE, la mutation C282Y à l’état homozygote étant de loin la plus fréquente ;

– l’hémochromatose par mutations du gène codant l’hémojuvéline (HJV), rare ;

– l’hémochromatose par mutations du gène de l’hepcidine (HAMP), rarissime ;

– l’hémochromatose par mutations du gène du récepteur de la transferrine de type 2 (TFR2), rare ;

Hémochromatose par hepcidino-résistance

Il s’agit d’une hémochromatose très rare, par mutations du gène de la ferroportine (SLC40A1) entraînant, non une déficience en ferroportine, mais un état de résistance à l’hepcidine (par défaut de couplage de l’hepcidine à la ferroportine).

Corrélation physiopathologie-phénotype clinique (voir Figure S03-P01-C32-2)

Figure S03-P01-C32-2  Mécanismes différentiels de la surcharge en fer entre a) les hémochromatoses avec hepcidino-déficience et b) la maladie de la ferroportine.

Hémochromatoses

Dans toutes ces situations de déficit en hepcidine (hémochromatoses HFE, HJV, HAMP, TFR2) ou de résistance à l’hepcidine (hémochromatose SLC40A1) :

• la cascade moléculaire qui conduit de la mutation en cause à la diminution d’expression de l’ARN messager de HAMP (gène de l’hepcidine) est de mieux en mieux identifiée ;
• le développement de la surcharge en fer est sous la dépendance d’un double mécanisme : la survenue d’une hypersidérémie chronique consécutive à l’hypohepcidinémie, et l’apparition du fer non lié à la transferrine (FNLT). En effet, lorsque le taux de fer plasmatique augmente, le taux de saturation de la transferrine s’élève devenant supérieur à 45 %. La conséquence est l’apparition dans le plasma d’une nouvelle forme de fer (le FNLT), dont l’impact est potentiellement double. Pour une part, le FNLT est, à la différence du fer lié à la transferrine (dont la destinée est essentiellement médullaire), très avidement capté par les cellules parenchymateuses, notamment du foie (hépatocytes), du pancréas et du coeur, avec comme conséquence le développement de la surcharge viscérale en fer. Pour une autre part, et notamment lorsque le taux de saturation de la transferrine est supérieur à 75 %, le FNLT correspond au « fer plasmatique réactif » (FPR) ; le FPR est doté d’un pouvoir de toxicité vis-à-vis de son environnement plasmatique ou cellulaire du fait de sa forte propension à produire des espèces radicalaires oxygénées. Le FPR correspond, de fait, à la fraction potentiellement toxique du fer circulant. C’est par son rôle toxique que s’expliquent probablement la plupart des conséquences viscérales, notamment hépatique, pancréatique et cardiaque, de la surcharge en fer ;
• le phénotype des hémochromatoses, dans leur nouvelle définition, reconnaît ainsi un dénominateur commun. En effet, il se caractérise par une hypersidérémie avec élévation du taux de saturation de la transferrine (et du FNLT), et une surcharge en fer avant tout parenchymateuse (en tout premier lieu hépatique) et viscéralement dommageable.

Surcharges génétiques en fer non hémochromatosiques

Surcharge en fer par ferroportino-déficience ou maladie de la ferroportine

Cette affection n’est donc désormais plus classée dans le groupe des hémochromatoses car elle s’en démarque très franchement, tant physiopathologiquement que cliniquement.

La maladie de la ferroportine est en rapport avec des mutations du gène SLC40A1 codant la ferroportine, mutations qui ne sont pas responsables d’une résistance de l’hepcidine à la ferroportine mais d’une perte d’activité exportatrice du fer de la ferroportine. Il s’en suit une « rétention de fer » de localisation surtout macrophagique (et avant tout splénique) étant donné la forte activité ferroportine dans les macrophages (particulièrement nombreux dans la rate).

Cette physiopathologie très distincte de celle des hémochromatoses explique un phénotype clinique tout à fait différent. Ainsi, fer et saturation de la saturation ne sont pas élevés puisqu’il y a entrave à l’arrivée du fer dans le plasma ; il n’y a donc pas formation de FNLT et, en conséquence, la surcharge en fer exerce beaucoup moins d’effet viscéralement dommageable. Un double mécanisme explique que l’excès en fer soit beaucoup plus splénique qu’hépatique : la moindre activité macrophagique au niveau du foie et l’absence de FNLT (qui, lorsqu’il est présent, cible préférentiellement le foie).

Surcharge génétique en fer par acéruloplasminémie

Elle est très particulière à la fois physiopathologiquement et cliniquement. L’orientation première était la responsabilité d’une ferroportino-déficience puisque l’activité ferroxydasique de la céruloplasmine joue un rôle déterminant dans la possibilité de sortie du fer macrophagique via la ferroportine et que la baisse du fer plasmatique dans cette affection peut tout à fait aller en ce sens. Toutefois les données tant expérimentales que cliniques, en montrant une surcharge en fer avant tout parenchymateuse hépatique et sans surcharge splénique (mimant ainsi le profil de surcharge des hémochromatoses), ne viennent pas confirmer le rôle dominant d’une ferroportino-déficience [6]. Il n’a pas été non montré non plus de déficience en hepcidine qui aurait pu expliquer cette distribution viscérale « pseudo-hémochromatosique ». Cette particularité physiopathologique va de pair avec une particularité clinique puisque l’acéruloplasminémie héréditaire s’exprime notamment par des signes neurologiques centraux que ne présentent jamais les hémochromatoses (ni la maladie de la ferroportine).

Approche clinique

Hémochromatoses HFE

Hémochromatose HFE « classique »

Elle est liée à la mutation (sur le chromosome 6) p.Cys282Tyr (C282Y) à l’état homozygote et représente la forme de loin la plus fréquente d’hémochromatose.

Aspects historiques

Les principales étapes de l’histoire de l’hémochromatose sont les suivantes :

• premières descriptions cliniques par le biais du diabète (Trousseau en 1865 et Troisier en 1871) et de la triade typique « cirrhose bronzée avec diabète » (Hanot et Chauffard en 1882) ;
• création du nom « hémochromatose » par von Recklinghausen en 1889 ;
• première formulation de l’hypothèse d’une origine génétique par Sheldon en 1935 ;
• démonstration indirecte (groupage HLA) par Simon et al. de la nature génétique en 1976 ;
• découverte, en 1996, par Feder et al., du gène HFE ayant conduit à la démonstration directe de la nature génétique de l’hémochromatose ;
• identification de mutations dans d’autres gènes correspondant au nouveau champ des surcharges génétiques non liées à HFE ;
• découverte du rôle majeur de deux protéines agissant de concert, l’hepcidine et la ferroportine, dans le développement de la surcharge en fer des hémochromatoses HFE et non HFE.

Aspects épidémiologiques

La mutation C282Y, localisée sur le bras court du chromosome 6, ne s’observe que dans les populations de race blanche. L’hypothèse de son origine celtique est basée à la fois sur sa haute prévalence dans les populations d’origine celtique et sur les approches de la datation de la mutation. Elle est présente à l’état homozygote chez au moins 1 sujet caucasien sur 1 000, cette prévalence pouvant atteindre 5 pour 1 000 dans les zones fortement celtiques. La haute prévalence de l’hétérozygotie suggère que cette mutation a conféré, dans un lointain passé, un avantage sélectif (par exemple, protection contre le risque d’insuffisance martiale lié aux modalités alimentaires et aux hémorragies de la délivrance). Il est désormais admis que l’homozygotie C282Y ne représente qu’une prédisposition génétique au développement de la surcharge en fer. Autrement dit, elle est nécessaire mais non suffisante à l’apparition d’un excès en fer lié au gène HFE. Il a été rapporté que 1 femme homozygote sur 100 et que moins de 30 hommes homozygotes sur 100 développaient une hémochromatose pleinement exprimée (« hémochromatose maladie »). Les facteurs, constitutionnels et/ou environnementaux, conditionnant la plus ou moins grande sévérité du phénotype de surcharge en fer, restent en grande partie à élucider. Le polymorphisme de la mutation de TMPRSS6 (gène de la matriptase 2) et l’existence d’une mutation associée du promoteur de l’hepcidine pourraient être impliqués de même que l’existence d’un trait thalassémique.

Quant à la sévérité habituellement plus forte de l’expression phénotypique chez l’homme par rapport à la femme, elle pourrait relever non seulement de l’absence de déperditions de fer propres à la vie gynécologique (règles, grossesse, lactation), mais d’un effet inhibiteur de la testostérone sur la production de l’hepcidine. L’existence d’un syndrome polymétabolique pourrait contribuer, en contrecarrant partiellement la baisse de l’hepcidine, à atténuer le phénotype. Le rôle de facteurs alimentaires est aussi à prendre en compte (régime végétarien ou riche en thé représentant des éléments freinateurs de la surcharge tandis qu’une alimentation riche en viande la faciliterait), mais reste de signification clinique incertaine. Le fait d’avoir été donneur de sang régulier doit aussi être considéré. À côté des facteurs modulateurs de l’intensité de l’excès en fer, il reste à identifier les éléments qui conditionnent le ciblage viscéral du fer en excès, c’est-à-dire les mécanismes expliquant que, à égalité de génotype (homozygotie C282Y) et de surcharge en fer, certains patients resteront asymptomatiques tandis que d’autres développeront une atteinte articulaire, cutanéophanérienne, hépatique, pancréatique, gonadique ou cardiaque. Pour l’atteinte hépatique, il est néanmoins admis que le polymorphisme PCSK7, la consommation excessive d’alcool et le diabète sont des facteurs de sévérité de l’atteinte hépatique sur le plan de l’évolution fibrogène.

Aspects diagnostiques

• Suspicion de surcharge en fer

De nombreuses situations sont susceptibles de conduire à l’évocation d’une hémochromatose, en rappelant d’emblée que la question de l’expression clinique de l’hémochromatose ne se pose qu’à partir de l’âge adulte, ce qui constitue à la fois une grande particularité de cette maladie génétique et un handicap majeur pour en faire le diagnostic pendant cette très longue phase de mutité sémiologique clinique. Les signes cliniques ou syndromes en cause, isolés ou diversement associés, sont :

• • une asthénie chronique, physique, psychique ou sexuelle ;
  • des douleurs articulaires qui peuvent être des arthrites affectant une ou plusieurs articulations, très évocatrices lorsqu’elles touchent les deuxièmes et troisièmes métacarpophalangiennes (responsables du signe de la poignée de main douloureuse) ;
  • une ostéoporose parfois fracturaire ;
  • une mélanodermie diffuse (mais particulièrement évocatrice lorsqu’elle touche les zones non découvertes : aréoles mammaires, organes génitaux externes), parfois associée à un aspect ichtyosique de la peau, à des ongles plats, voire à une paradoxale koïlonychie ;
  • des signes hépatiques tels qu’une hépatomégalie ou surtout une cytolyse modérée, c’est-à-dire augmentation des taux d’ALAT (alanine aminotransférase) et d’ASAT (aspartate aminotransférase) n’excédant pas 2 à 3 fois les limites supérieures des normales, et dont une origine alcoolique, dysmétabolique, médicamenteuse ou virale a été écartée ;
  • un diabète requérant ou non de l’insuline ;
  • plus rarement des signes cardiaques (troubles du rythme, insuffisance cardiaque).

Mais, en pratique, c’est bien souvent le repérage d’une hyperferritinémie (> 300 μg/l chez l’homme, > 200 μg/l chez la femme), paramètre biologique de plus en plus demandé dans le cadre d’un bilan général, qui initie la démarche diagnostique. Dès cette étape, il est essentiel d’interpréter avec rigueur l’hyperferritinémie. En effet, avant de lui donner la signification d’une surcharge en fer, il convient d’écarter les faux positifs que constituent très fréquemment le syndrome métabolique mais aussi l’alcoolisme et le syndrome inflammatoire.

• Suspicion d’hémochromatose HFE

Elle est étayée par trois types d’arguments :

• • l’absence d’éléments en faveur d’une surcharge acquise, notamment absence de lourd passé transfusionnel ou de supplémentation martiale parentérale excessive ;
  • une éventuelle « ambiance familiale » de surcharge en fer ou de saignées, tout en interprétant avec précaution la notion rapportée « d’excès en fer » qui correspond bien souvent à une hyperferritinémie d’autre signification (et notamment de nature métabolique, le syndrome métabolique étant lui-même fréquemment d’inscription familiale) ;
  • une élévation du taux de saturation de la transferrine. Il s’agit du marqueur biologique le plus précoce et constamment présent en cas d’hémochromatose HFE avec hyperferritinémie (cette séquence s’explique par le fait que la saturation de la transferrine, qui traduit l’hyperabsorption digestive du fer, précède « obligatoirement » l’hyperferritinémie, laquelle reflète la surcharge viscérale en fer). Cette élévation de la saturation de la transferrine est la conséquence de deux mécanismes : d’une part, l’hypersidérémie liée à l’hypohepcidinémie, d’autre part, un certain degré d’hypotransferrinémie ;  le mécanisme précis de cette hypotransferrinémie reste à établir (elle ne reflète pas une insuffisance hépatocellulaire et pourrait être en rapport avec un polymorphisme du gène TF de la transferrine) ; c’est cette composante d’hypotransferrinémie qui fait que le taux de saturation de la transferrine (déduit du rapport fer sérique sur transferrine) représente un marqueur plus sensible que l’hypersidérémie seule pour la détection biologique précoce de l’hémochromatose. Il est classique de considérer qu’il faut penser à l’hémochromatose lorsque le taux est supérieur à 45 %. Mais, lorsqu’il existe une hyperferritinémie (qui traduit la surcharge viscérale en fer), ce taux est nettement plus élevé (bien souvent > 70% et proche de 100%). Compte tenu de la variabilité du taux de fer sérique, notamment au cours du cycle nycthéméral, il est recommandé de réaliser le dosage à jeun et de le tester au moins à deux reprises. Il importe également que le taux de saturation de la transferrine soit calculé à partir du dosage de la transferrine et non à partir de l’évaluation de la capacité totale de fixation du fer.

• Affirmation de l’hémochromatose HFE

Elle repose sur le test génétique qui ne doit être demandé qu’après s’être assuré de l’augmentation confirmée du taux de saturation de la transferrine et après avoir obtenu l’accord signé du patient pour la réalisation de ce contrôle génétique. Le résultat de la recherche de la mutation C282Y (communiquée uniquement au médecin prescripteur) montre la présence à double exemplaire de la mutation (C282Y/C282Y), traduisant une mutation provenant du père et l’autre de la mère, conformément au mode de transmission récessif de cette maladie.

• Établir le bilan du retentissement de l’hémochromatose

L’étude de ce retentissement comporte deux volets.

Évaluation de l’intensité de la surcharge en fer

Deux cas sont à considérer :

• on est face à une hémochromatose « pure », c’est-à-dire sans cofacteurs susceptibles d’interférer avec le taux de ferritinémie. Dès lors, la seule appréciation du niveau de ferritinémie est suffisante pour quantifier l’excès en fer car il existe une bonne corrélation, d’une part entre le taux de ferritine plasmatique et la concentration hépatique en fer (CHF), d’autre part entre la concentration hépatique en fer et la charge globale en fer de l’organisme. On peut ainsi considérer que la surcharge est modérée lorsque la ferritinémie est inférieure à 500 μg/l, importante pour des valeurs entre 500 à 1 000 μg/l, et majeure au-delà ;
• il existe des cofacteurs susceptibles d’influer sur le taux de ferritinémie. C’est alors que « l’IRM (imagerie par résonance magnétique)-Fer » prend une place très importante (l’échographie ne permet pas de détecter la surcharge en fer ; quant à la tomodensitométrie, elle manque grandement de sensibilité). L’IRM se fonde sur les propriétés paramagnétiques du fer qui diminuent le signal hépatique au prorata de l’intensité de la surcharge. Elle peut recourir soit au rapport T2 hépatique sur T2 du muscle paravertébral (qui sert de témoin normal), soit à l’évaluation du T2* hépatique, ces deux approches pouvant d’ailleurs être couplées. La CHF-IRM correspond à une surcharge minime lorsqu’elle est inférieure à 80 μmol/g de foie sec (c’est-à-dire moins de 2 fois la limite supérieure de la normale qui est de l’ordre de 40), modérée lorsqu’elle est inférieure à 120 μmol, importante entre 120 et 240, et majeure au-delà. L’IRM ne doit pas seulement évaluer la concentration hépatique en fer, mais aussi celle de la rate. En effet, la rate hémochromatosique est pauvre en fer (du fait de l’hyperactivité de recyclage du fer macrophagique splénique dans le sang). C’est ainsi que le contraste entre une surcharge en fer hépatique et l’absence de surcharge splénique représente, en IRM, un fort argument en faveur d’une hémochromatose par hepcidino-déficience (voir Figure S03-P01-C32-3). L’IRM-Fer présente donc non seulement l’intérêt d’affirmer et de quantifier la charge en fer viscérale mais, par la prise en compte de la répartition de cette surcharge (foie versus rate), apporte une dimension physiopathologique permettant d’étayer une suspicion clinico-biologique d’hepcidino-déficience.

Figure S03-P01-C32-3  Profil IRM-Fer en cas d’hémochromatose (signal T2). Le foie, massivement surchargé en fer, apparaît noir alors que la rate, épargnée de toute surcharge, est blanche.

Évaluation du retentissement viscéral

Le bilan de base doit comporter, outre un examen clinique rigoureux :

• pour le foie, une évaluation de sa morphologie (échographie) et de sa fonction (ALAT et ASAT),
• pour le pancréas, la glycémie,
• pour les gonades, la testostéronémie,
• pour les articulations et les os, des contrôles radiographiques et une densitométrie osseuse,
• pour le cœur, un électrocardiogramme et une échocardiographie.

Une fois ce bilan de première ligne effectué, d’autres explorations peuvent être en discussion :

• pour le foie : question du recours à une ponction-biopsie hépatique. Les recommandations quant à l’indication d’une ponction-biopsie hépatique demeurent fondées sur l’existence d’une hépatomégalie et/ou d’une cytolyse et/ou d’une ferritinémie supérieure à 1 000 μg/l car, en ces diverses situations, il existe un fort risque de fibrose et notamment de cirrhose. Or, la détection d’une cirrhose implique la mise en route d’un suivi spécifique pour le dépistage du carcinome hépatocellulaire, avec une échographie hépatique tous les 6 mois. Il convient de rappeler, d’une part, qu’il n’y a pas de justification à engager un tel suivi en l’absence de cirrhose et, d’autre part, que la cirrhose hémochromatosique se complique très peu (en l’absence de cofacteurs d’hépatotoxicité) de dysfonctionnement hépatique (insuffisance hépatocellulaire et/ou hypertension portale). Quant à l’indication de la ponction-biopsie hépatique dans l’hémochromatose, elle a considérablement diminué du fait de la place grandissante prise à la fois par les marqueurs biologiques de fibrose (tels que FIB-4 et APRI [7]) ainsi que par les techniques d’imagerie (IRM pour l’évaluation de la charge en fer, élastométrie (fibroscan®) pour celle de la fibrose [8]) ;
• pour le pancréas : évaluation par une IRM-fer ;
• pour le secteur gonadique : exploration hypophysaire tant fonctionnelle (dosages hormonaux) que morphologique (IRM-fer) ;
• pour le secteur cardiaque : IRM-fer avec évaluation du T2*.

Au terme de cette étude de retentissement, il est possible de classer l’expression phénotypique de l’hémochromatose en se fondant sur la classification en cinq grades de l’expression possible de l’homozygotie hémochromatosique. Sachant que le stade 0 correspond à l’absence de toute expression clinico-biologique (ni signes cliniques ni augmentation des taux de saturation de la transferrine ou de ferritinémie), l’hémochromatose exprimée pourra donc correspondre à l’un des quatre stades de sévérité croissante suivants :

• stade 1 : augmentation du taux de saturation de la transferrine (> 45 %) ; pas d’hyperferritinémie ; absence de signes cliniques ;
• stade 2 : augmentation du taux de saturation de la transferrine (> 45 %) ; hyperferritinémie (> 300 μg/l chez l’homme et > 200 μg/l chez la femme) ; absence de signes cliniques ;
• stade 3 : augmentation du taux de saturation de la transferrine (> 45 %) ; hyperferritinémie (> 300 μg/l chez l’homme et > 200 μg/l chez la femme) ; présence de signes cliniques ne compromettant pas le pronostic vital (asthénie, mélanodermie, diabète, cytolyse, arthropathie, ostéoporose) ;
• stade 4 : augmentation du taux de saturation de la transferrine (supérieur à 45 %) ; hyperferritinémie (> 300 μg/l chez l’homme et > 200 μg/l chez la femme) ; présence de syndromes cliniques compromettant le pronostic vital (cirrhose avec le risque de carcinome hépato-cellulaire, cardiomyopathie).

Aspects thérapeutiques

• Élimination de la surcharge en fer
  • Saignées (ou phlébotomies)

Les saignées restent le « pilier » de la déplétion en fer.

Leur indication se fonde sur une hémochromatose dont le stade de retentissement est au moins un stade 2, c’est-à-dire marqué par l’élévation de la ferritinémie (> 300 μg/l chez l’homme et > 200 μg/l chez la femme), sous réserve bien sûr que tout faux positif vis-à-vis de cette hyperferritinémie ait été écarté.

Leurs contre-indications sont en pratique très rares. Elles peuvent être liées à une anémie, à un grand état athéromateux, à une pathologie viscérale lourde associée (cancer évolué, accident vasculaire cérébral récent), à l’inaccessibilité du capital veineux, voire à une intolérance psychologique de l’acte de prélèvement.

Il est recommandé que les cinq premières soustractions sanguines soient effectuées en milieu médicalisé (hôpital, Établissement français du sang (EFS), clinique, cabinet médical, cabinet infirmier) afin de pouvoir évaluer la tolérance des premières saignées (au plan notamment des malaises vagaux). Ensuite, les saignées peuvent être réalisées dans l’un de ces lieux ou à domicile par un(e) infirmier(ère). En ce dernier cas, il convient qu’une présence médicale soit accessible pendant le cours de la procédure et que l’élimination du produit sanguin soustrait soit assurée dans de bonnes conditions. Les freins liés à la pratique à domicile, très appréciée des patients, tiennent à la non-valorisation financière de l’acte de saignée à sa juste valeur, eu égard au temps passé, surtout si on y inclut celui nécessaire à l’élimination appropriée du sang. Il importe également de rappeler qu’il est officiellement possible, en France, pour le sujet hémochromatosique d’être donneur de sang (« dons-saignées »).

Pour l’acte de saignée, le patient, qui n’est pas à jeun, doit se trouver en position allongée ou demi-assise et doit boire, au décours de la procédure, un volume équivalent à celui soustrait. Il est conseillé que le patient s’accorde un créneau de temps suffisant et n’insère pas la saignée entre deux rendez-vous d’un emploi du temps surchargé. Le volume soustrait est de l’ordre de 7 ml/kg sans excéder 550 ml par soustraction. Le rythme, pendant la phase d’induction (c’est-à-dire la phase devant conduire à l’élimination de l’excès en fer), est théoriquement hebdomadaire. Toutefois, en cas de terrain « limite », il peut être envisagé de tester la bonne tolérance en ne réalisant qu’une saignée tous les 15 jours le premier mois. De même, si l’excès en fer est modéré (par exemple, ferritine < 500 et/ou concentration hépatique en fer < 80 μmol/g), l’adoption d’un rythme bimensuel peut être appropriée.

Le suivi de la tolérance est à la fois clinique (prise de la tension artérielle avant et après la saignée, surveillance de l’état vasculaire aux points de ponction) et biologique (contrôle de l’hémoglobine mensuellement jusqu’à ce que la ferritine atteigne les limites supérieures des normales, puis tous les 15 jours). Il est recommandé de suspendre les saignées si l’hémoglobine devient inférieure à 11 g/dl. Un autre repère pragmatique peut être de se fonder sur le taux d’hémoglobine de départ et d’interrompre le traitement si ce taux chute de plus de 2 g.

Le suivi de l’efficacité concerne en premier lieu le devenir de la surcharge en fer, apprécié sur l’évolution de la ferritinémie selon les mêmes modalités chronologiques que celles indiquées pour l’hémoglobine. L’objectif est que la ferritinémie descende vers 50 μg/l (sans anémie). Il importe de rappeler que l’efficacité ne doit pas être suivie sur le taux de saturation de la transferrine, car celui-ci demeure élevé pendant la plus longue partie du traitement déplétif d’induction, pour ne s’abaisser qu’en toute fin d’obtention de la « désaturation ».

La prise en compte du devenir des différents syndromes exprimant la surcharge en fer avant mise en route des saignées est bien sûr le second aspect de cette surveillance d’efficacité. De cette phase d’induction, on peut attendre des résultats très positifs pour le patient : disparition de la fatigue (en dépit d’un rythme soutenu de saignées), régression de la mélanodermie, des signes hépatiques (notamment disparition de la cytolyse), meilleur contrôle du diabète et amélioration des signes cardiaques (en rappelant que les saignées demeurent pleinement indiquées en cas de retentissement cardiaque de l’hémochromatose). Les réserves concernent deux secteurs. Le premier est l’évolution de signes rhumatologiques qui peuvent certes s’améliorer, voire disparaître (notamment si le traitement est institué précocement), mais aussi ne pas être améliorés, voire apparaître ou s’aggraver à l’occasion ou au décours des saignées. Cette particularité évolutive suggère deux explications.  La première est que la physiopathologie des signes locomoteurs est, au moins partiellement, différente de celle des autres atteintes ; la seconde est que les soustractions sanguines elles-mêmes, en favorisant de manière transitoire mais répétée la libération de fer dans le plasma à partir des sites de stockage, soit à l’origine d’un excès sanguin de FNLT, et notamment de fer plasmatique réactif, qui pourrait exercer une toxicité ciblée au niveau des articulations. La seconde réserve, quant à l’efficacité des saignées, concerne le secteur hépatique. En effet, si une fibrose sévère (stade 3 ou 4) est présente au moment où les saignées sont débutées, le risque de carcinome hépatocellulaire persiste en dépit de l’élimination de l’excès en fer ; toutefois ce risque diminue significativement si une régression conséquente de la fibrose a été obtenue (retour à un stade égal ou inférieur à 2) [9].

Les saignées ne correspondant pas à un traitement étiologique, il est nécessaire, une fois la « désaturation » obtenue, de mettre en route un traitement déplétif d’entretien afin d’éviter la reconstitution progressive de la surcharge. Ses modalités dépendent de la réactivité de chaque patient, et peuvent consister en une soustraction tous les 2 à 4 mois au long cours, l’objectif étant de maintenir un taux de ferritine plasmatique de l’ordre de 50 μg/l.

• • Approches autres que la saignée

En ce qui concerne le régime alimentaire, un régime pauvre en fer n’est nullement exigé. En effet, un régime sans fer est difficile à suivre, vu le grand nombre d’aliments contenant cet élément. De plus, une année de régime sans fer ne correspond qu’à deux ou trois saignées supplémentaires. Il importe cependant d’éviter les aliments clairement mentionnés comme ayant été supplémentés en fer (céréales) et de ne pas prendre de vitamine C en supplémentation médicamenteuse car elle augmente l’absorption intestinale du fer. Le risque de recourir à cette supplémentation vitaminique C est réel sachant que l’un des symptômes fonctionnels majeurs de l’hémochromatose est une asthénie chronique inexpliquée pouvant inciter le patient à se supplémenter en cette vitamine. La prise de thé peut être conseillée, vu son rôle freinateur de l’absorption du fer (mais il doit alors s’agir d’une prise en quantité notoire au cours des repas). Une préparation orale en polyphénols diminue significativement l’absorption du fer chez les sujets hémochromatosiques [10] .

L’érythrocytaphérèse, qui consiste en l’élimination sélective des globules rouges (le plasma étant réinjecté au patient), est une technique plus lourde mais bien tolérée et qui permet d’espacer sensiblement les soustractions tout en étant très efficace. Elle peut s’appliquer aux patients fortement surchargés en fer ou qui, pour des raisons professionnelles, ont des difficultés à suivre une cadence hebdomadaire de soustraction.

En cas de contre-indication (exceptionnelle) des saignées, la solution est de recourir aux chélateurs du fer et notamment au déférasirox, bien qu’il s’agisse alors d’une prescription hors AMM. Ce chélateur, administré par voie orale, en prise unique le matin, à la dose quotidienne de 10 mg/kg, a montré son efficacité. Les effets secondaires peuvent être rénaux, hépatiques, ou cutanés ; les signes digestifs ont été atténués depuis la mise au point d’une formulation pelliculée, laquelle requiert une adaptation posologique. La nécessité du recours à la desferrioxamine est devenue exceptionnelle, étant donné notamment les grandes contraintes de son utilisation ; il s’agit en effet d’un chélateur qui nécessite d’être administré en infusion sous-cutanée prolongée, 12 heures par jour, 5 jours sur 7, à l’aide d’un dispositif de pompe portable.

L’avenir thérapeutique repose sur la correction du trouble originel du métabolisme du fer. Deux approches principales sont en exploration. L’une des voies est la supplémentation en hepcidine par le recours à des mini-hepcidines de synthèse ou par la stimulation endogène de la synthèse hépatocytaire de l’hepcidine. L’autre voie est l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques de la ferroportine. Il reste cependant très probable que, tant qu’un diagnostic d’hémochromatose sera fait alors que l’excès en fer est important, il faudra continuer à recourir, pour assurer l’élimination de la surcharge constituée, aux saignées. L’hepcidino-supplémentation ou la ferroportino-inhibition directe aurait, en fait, surtout pour intérêts :

• • de prévenir le développement de l’excès en fer chez un sujet homozygote pour la mutation C282Y et chez qui on disposerait d’indicateurs prédictifs (non encore disponibles) de risque de développement d’une surcharge ;
  • d’empêcher, une fois la phase d’induction terminée, la reconstitution progressive de la surcharge, permettant ainsi l’évitement, pendant des dizaines d’années, des saignées d’entretien.
• Traitement des atteintes viscérales de l’hémochromatose

Il comporte quelques particularités. Ainsi, pour les atteintes articulaires rebelles aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, les synoviorthèses peuvent être bénéfiques. Pour le suivi du diabète, il convient de rappeler que le résultat du dosage de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) est perturbé par la proximité de la réalisation d’une saignée. Enfin, concernant l’atteinte cardiaque, l’élimination de la surcharge doit être aussi rapide que possible, d’où la pleine indication des saignées, éventuellement associées à un traitement chélateur.

Aspects préventifs

Ils sont à considérer à trois niveaux.

• Au niveau familial

Dès que le diagnostic d’hémochromatose a été posé chez un sujet donné, il est essentiel d’engager une enquête familiale. Celle-ci, s’agissant d’une affection récessive, doit porter en premier lieu sur la fratrie. Mais compte tenu de la haute prévalence de l’état d’hétérozygotie, les enfants (majeurs) sont également concernés. Cette enquête doit répondre à des critères rigoureux :

• • elle se fonde avant tout sur l’évaluation du risque génétique et doit donc comporter, dans tous les cas, la recherche de la mutation C282Y. C’est là une notion essentielle car, trop souvent, médecins et famille considèrent que le contrôle de la ferritine suffit. Or ce paramètre ne s’exprime à la hausse qu’une fois que la surcharge viscérale en fer a débuté. La ferritinémie peut donc être normale chez les jeunes et particulièrement chez les filles alors qu’ils/elles sont des sujets homozygotes non encore exprimés. Autre donnée d’importance, il n’y a pas à rechercher le variant H63D, qui ne correspond qu’à un simple polymorphisme dont la fréquence allélique est voisine de 15 % dans la population normale ; quant à l’hétérozygotie composite C282Y/H623D, elle ne peut être rendue responsable, à elle seule, d’une surcharge en fer cliniquement significative ;
  • elle doit comporter, en plus de la recherche génétique, l’appréciation simultanée de la saturation de la transferrine et de la ferritine ;
  • elle ne doit pas concerner les sujets mineurs dans la mesure où l’hémochromatose ne requiert pas de traitement avant l’âge adulte (et pourrait même être un certain avantage pour satisfaire aux besoins accrus de fer au cours de la croissance). Il convient cependant de moduler ce point de vue. En effet, bien que la symptomatologie clinique ne s’exprime que tardivement, la biologie martiale est perturbée très précocement, ne serait-ce que parce que l’élévation de la saturation de la transferrine est la toute première « marque biologique» de l’expression de l’hémochromatose. Il est donc approprié de proposer, dès l’âge de 14-15 ans (après la puberté), un contrôle de la saturation et de la ferritine. En cas d’élévation, il est justifié de vérifier annuellement ces paramètres, dans l’attente du test génétique à 18 ans. Dans de rares cas, l’augmentation franche des paramètres du fer peut conduire à anticiper la réalisation du test génétique, d’autant que la pression parentale est souvent forte. Il convient néanmoins, dans la plupart des cas, d’attendre la majorité, car il n’est pas forcément anodin de mettre une « étiquette » de maladie génétique chez un sujet jeune dans un temps où la discrimination sociétale (assurances, emprunts, recrutement professionnel) reste une réalité. Une manière de « rassurer » les parents quant au risque de leurs enfants est de réaliser le test génétique chez le conjoint, l’absence de mutation C282Y chez lui permettant d’exclure une homozygotie chez les enfants (à condition qu’il n’y ait pas de problème de paternité biologique…) ;
  • l’information de la parentèle doit se conformer à l’article L1131-1-2 du Code de la santé publique : « La personne est tenue d’informer les membres de sa famille potentiellement concernés … dès lors que des mesures de prévention ou de soins peuvent leur être proposées. Si la personne ne souhaite pas informer elle-même les membres de sa famille potentiellement concernés, elle peut demander par un document écrit au médecin prescripteur, qui atteste de cette demande, de procéder à cette information. Elle lui communique à cette fin les coordonnées des intéressés dont elle dispose. Le médecin porte alors à leur connaissance l’existence d’une information médicale à caractère familial susceptible de les concerner et les invite à se rendre à une consultation de génétique, sans dévoiler ni le nom de la personne ayant fait l’objet de l’examen, ni l’anomalie génétique, ni les risques qui lui sont associés » ;
  • la conduite de ces enquêtes est souvent difficile et longue en raison de la dispersion géographique des familles. Elle est assurée au mieux par des centres de dépistage familial de l’hémochromatose dont le nombre reste infime en France.
• Au niveau de la population

S’agissant d’une affection fréquente, qui peut être diagnostiquée de manière totalement non invasive et bénéficiant, situation exceptionnelle en matière de maladie génétique, d’un traitement simple, bien toléré et efficace, l’hémochromatose liée à HFE est le type même de maladie qui, en théorie, devrait pouvoir bénéficier d’un dépistage de masse. L’argument selon lequel la preuve du bénéfice « coût-efficacité » sur le plan de la politique de santé publique n’aurait pas encore été apportée est démenti par les conclusions d’une vaste étude britannique basée sur les données de la UK Biobank obtenues chez plus de 450 000 sujets d’ascendance européenne [11].  Force est donc pour le moment de continuer à tout faire pour informer au mieux les médecins, la population, les médias et les autorités de santé, du risque de l’hémochromatose, avec l’aide puissante des associations de malades telle que l’Association France-Fer-Hémochromatose (https://www.hemochromatose.org).

• Au niveau individuel

Il convient d’inciter chaque adulte à faire contrôler ses taux de saturation de la transferrine et de ferritine, et chaque médecin à inclure ces paramètres dans le bilan de santé général qu’il préconise chez ses patients (au même titre que la numération-formule sanguine, la glycémie ou la cholestérolémie), tout en étant très alerté des multiples symptômes cliniques, parfois trompeurs car aspécifiques, qui peuvent exprimer une hémochromatose.

 Hémochromatoses liées à HFE sans homozygotie C282Y

Il s’agit d’hémochromatoses relevant de mutations rares du gène HFE soit à l’état homozygote, soit sous forme d’hétérozygotie composite. Il importe surtout ici de rappeler les points suivants : i) L’hétérozygotie composite C282Y/H63D ne sous-tend pas la survenue d’une hémochromatose. En effet, si ce profil génétique peut causer une certaine élévation de la saturation de la transferrine (en règle inférieure à 75%), il n’entraîne pas de surcharge en fer hépatique cliniquement significative. Il doit être avant tout considéré comme un facteur favorisant l’hyperferritinémie dans des situations telles que le syndrome métabolique ou l’alcoolisme. Il convient donc de ne pas tomber dans le piège si fréquemment tendu suivant : un patient (une patiente) présente une hyperferritinémie essentiellement dysmétabolique, sa saturation est un peu élevée, la mutation C282Y est présente à l’état hétérozygote, et le diagnostic d’hémochromatose est dès lors posé à tort avec toutes les conséquences personnelles et familiales que ce diagnostic implique.  ii) L’hétérozygotie H63D (ou l’homozygotie H63D) est un simple polymorphisme sans impact pathologique ; iii) Il en est de même pour la mutation S65C ; iv) En pratique, la demande de la recherche de ces variants H63D et S65C ne doit plus être faire auprès des laboratoires (qui pourtant continuent parfois à effectuer ces recherches, en complément de la mutation C282Y, sans qu’elles leur aient été demandées…).

Hémochromatoses non HFE

Nombre d’entre elles ont émergé de l’ombre à partir du moment où l’hémochromatose liée au gène HFE a pu être mise en lumière.

Hémochromatose liée au gène de l’hémojuvéline HJV

Appelée encore hémochromatose juvénile, elle est une forme très sévère d’hémochromatose. Liée au chromosome 1, elle est très rare mais sa distribution géographique dépasse le cadre caucasien. Elle touche les deux sexes indifféremment et débute avant l’âge de 30 ans. Elle se caractérise, au plan de son phénotype clinique, par une cardiomyopathie sévère et un hypogonadisme hypogonadotrope. Une arthropathie, une cirrhose, un diabète et une mélanodermie peuvent aussi se développer. Biologiquement, sidérémie, saturation de la transferrine et ferritinémie sont très fortement élevées. Le diagnostic se base sur les tests biochimiques sanguins et sur l’IRM-Fer qui affirme et quantifie la surcharge viscérale en fer surtout hépatique, parfois cardiaque et sans surcharge splénique. Le test génétique, qui requiert un laboratoire spécialisé, permet, dans la majorité des cas, de poser le diagnostic de manière non invasive, sans avoir recours à une biopsie hépatique. Le traitement consiste en des saignées répétées, parfois combinées à une thérapie de chélation du fer. Débuté tôt et de manière intensive, ce traitement permet d’améliorer significativement un pronostic spontanément très sévère, en particulier au niveau cardiaque. Un conseil génétique doit être proposé aux familles atteintes, les informant du risque (faible dans cette affection rare et récessive) d’hériter du génotype responsable de la maladie.

 Hémochromatose liée au gène de l’hepcidine HAMP

Liée au chromosome 19, rarissime, de transmission récessive, elle correspond aussi à un phénotype d’hémochromatose juvénile très sévère dont l’approche diagnostique et thérapeutique est très proche de celle de l’hémochromatose liée à HJV.

Hémochromatose liée au gène du récepteur de la transferrine de type 2 (TFR2)

De transmission autosomique récessive, elle est liée à des mutations du chromosome 7. Très rare, la maladie touche les populations caucasiennes et non caucasiennes. Elle est plus fréquemment rencontrée à l’âge adulte, mais s’observe aussi chez les adolescents et les adultes de moins de 30 ans, en sorte qu’elle peut aussi parfois être classée dans le champ des hémochromatoses juvéniles. Le tableau ressemble à celui de l’hémochromatose HFE et se caractérise par une hépatopathie, un hypogonadisme, une arthrite, un diabète et une mélanodermie. Fer sérique, saturation de la transferrine et ferritinémie sont élevés et la surcharge hépatique en fer (sans surcharge splénique) est affirmée et précisée à l’IRM. Le test génétique, effectué dans un laboratoire spécialisé, affirme le diagnostic. Le traitement consiste en des saignées répétées. Le pronostic est considéré comme favorable à condition que les patients soient traités tôt, avant le développement de complications viscérales (plus particulièrement d’une cirrhose). Un conseil génétique doit être proposé aux familles atteintes.

Hémochromatose liée au gène de la ferroportine SLC40A1

Comme vu précédemment, dans cette affection liée à des mutations du chromosome 2, la ferroportine ne perd pas sa capacité à exporter le fer, mais devient réfractaire à la régulation négative par l’hepcidine (résistance à l’hepcidine). Ainsi, le phénotype est similaire à celui des hémochromatoses liées à un déficit (quantitatif) en hepcidine. La prise en charge diagnostique et thérapeutique est similaire à celle d’une hémochromatose HFE « classique ». L’enquête génétique doit prendre en compte non seulement la spécificité des mutations en cause mais aussi le caractère dominant de la transmission.

Surcharges génétiques en fer non hémochromatosiques

Maladie de la ferroportine

Elle est due à des mutations du gène de la ferroportine (SLC40A1, chromosome 2). De transmission dominante, c’est la moins rare des surcharges génétiques en fer non liées à HFE. Sa distribution est mondiale.

Les mutations en cause entravent la fonction exportatrice de fer exercée par la ferroportine. Le phénotype clinique est celui d’une surcharge en fer surtout macrophagique (donc splénique, et à un moindre degré hépatique) avec absence d’élévation du fer sérique et de la saturation de la transferrine, contrastant avec une hyperferritinémie souvent très marquée (pouvant atteindre plusieurs milliers de μg/l). Les atteintes viscérales sont très peu marquées. Un score basé sur cinq critères simples (sexe, âge, hypertension artérielle ou diabète, ferritinémie et concentration hépatique en fer) est précieux pour approcher le diagnostic, un score inférieur à 9,5 permettant d’écarter la maladie [12]. Le traitement par saignées présente un risque d’anémie en raison de la défaillance du recyclage du fer. Il reste cependant possible, dans la grande majorité des cas, d’atteindre la désaturation, en adoptant au besoin un rythme de soustraction sanguine non plus hebdomadaire mais bimensuel. L’une des difficultés pratiques est liée au fait que le niveau d’hyperferritinémie est en relatif déphasage par rapport au degré de surcharge en fer résiduel, des taux de plusieurs centaines de μg/l pouvant se voir chez des sujets pourtant très proches de la désaturation. Il importe donc de suivre attentivement la saturation de la transferrine et le taux d’hémoglobine, de ne pas se fixer comme objectif obligatoire une ferritinémie de l’ordre de 50 μg/l, et de ne pas hésiter à demander un contrôle IRM de la charge en fer. Ce tableau clinique, très différent de celui des hémochromatoses, explique pourquoi la maladie de la ferroportine n’est plus classée comme hémochromatose.

 Acéruloplasminémie héréditaire

Maladie rare à transmission récessive, elle est en rapport avec des mutations du gène de la céruléoplasmine (CP), localisé sur le chromosome 3. Elle donne typiquement lieu, chez l’adulte, à une anémie microcytaire avec hyposidérémie et baisse de la saturation de la transferrine, c’est-à-dire à un profil évocateur d’une anémie par saignement mais qui s’en différencie par l’association à une nette hyperferritinémie. Cliniquement, la particularité de cette forme de surcharge génétique en fer est de s’accompagner de signes neurologiques. À l’IRM, la surcharge en fer abdominale est essentiellement hépatique (épargnant la rate) ; fait majeur, l’excès en fer touche aussi les noyaux gris centraux. Le diagnostic, une fois évoqué, est établi par le dosage de la céruloplasminémie qui est indétectable et par l’effondrement de l’activité ferroxydase plasmatique de la céruléoplasmine. Si la recherche génétique est accessible dans un laboratoire spécialisé, elle montre la présence de mutations, souvent à l’état homozygote, qui permettent non seulement de confirmer le diagnostic, mais de fournir des indicateurs précieux pour l’évaluation du risque familial. Le traitement repose sur l’utilisation des chélateurs du fer (défériprone, déférasirox, desferrioxamine) dont les résultats sont satisfaisants pour l’excès en fer hépatique mais demeurent incertains sur la surcharge cérébrale.

Atransferrinémie héréditaire

Affection exceptionnelle, de transmission autosomique récessive, elle est liée à des mutations du gène de la transferrine (TF ; chromosome 3). L’effondrement du taux de transferrine plasmatique est à l’origine d’un défaut majeur d’accessibilité du fer plasmatique à la moelle osseuse, entravant la synthèse d’érythrocytes matures. L’augmentation de l’activité érythropoïétique (avec hyperréticulocytose) est sans doute à l’origine de l’effondrement de l’hepcidinurie en dépit du développement d’un excès viscéral en fer. En outre, l’atransferrinémie conduit à l’apparition de FNLT. La présentation clinique est celle d’un syndrome anémique (anémie microcytaire hyposidérémique) qui peut apparaître dès la prime enfance. Elle s’associe à une forte élévation du taux de saturation de la transferrine et à une hyperferritinémie. Une mélanodermie peut se développer, mais les complications sont dominées par l’hépatopathie (risque de cirrhose), l’atteinte cardiaque et les endocrinopathies (diabète, hypopituitarisme secondaire, hypoparathyroïdie, hypothyroïdie). Une augmentation du risque infectieux a été rapportée. L’administration de plasma frais congelé ou d’apotransferrine purifiée humaine peut stabiliser, voire corriger l’anémie. La surcharge en fer peut bénéficier d’un traitement chélateur.

Surcharge en fer par mutations de DMT1

Cette surcharge est due à des mutations du gène SLC11A2 (chromosome 12) qui code un transporteur de métaux divalents (DMT1 : divalent metal transporter 1), parmi lesquels le fer ferreux. Ce transport assure ainsi, au niveau digestif, le passage du fer de la lumière intestinale au pôle apical de l’entérocyte duodénal et, au niveau des cellules en général, la sortie du fer dans le cytosol à partir des endosomes. L’altération de ces deux fonctions en cas de mutations de ce gène conduit, d’une part à une anémie microcytaire, d’autre part à une surcharge en fer. Maladie exceptionnelle, elle s’exprime par une anémie qui commence à se constituer dès la naissance avec un âge du diagnostic entre la petite enfance et moins de 30 ans. Cette anémie s’accompagne d’une hypersidérémie et d’une élévation du taux de saturation de la transferrine. Fait très particulier, la ferritinémie n’est que modérément élevée (voire normale) alors que la surcharge en fer, essentiellement hépatocytaire, est nette. Il s’agit de l’une des très rares affections où la ferritinémie sous-estime la réalité de la surcharge viscérale. La supplémentation en fer, orale ou parentérale, est inefficace. L’érythropoïétine peut améliorer l’anémie et la surcharge en fer peut bénéficier d’un traitement chélateur.

Conclusion

Les hémochromatoses sont donc des maladies génétiques caractérisées par une surcharge en fer liée à une perturbation du métabolisme de l’hepcidine. Dominées en fréquence par l’hémochromatose liée au gène HFE, elles peuvent, mais rarement, impliquer d’autres gènes. Les mutations à ce jour identifiées expliquent l’immense majorité des surcharges en fer non acquises auxquelles peut être confronté le clinicien, en sorte qu’il est hautement probable que très peu de gènes restent à découvrir. Les recherches doivent désormais essentiellement se centrer sur l’identification des facteurs génétiques et acquis qui modulent l’expression phénotypique des hémochromatoses, ainsi que sur la mise en œuvre de traitements innovants qui ciblent les mécanismes moléculaires sous-tendant ces maladies.