Hématologie
Chapitre S04-P02-C03
Neutropénie
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Diagnostic
La neutropénie est définie par un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles sanguins inférieur à 1 800/μl. Cependant, en dehors de toute modification de production ou de migration tissulaire, la limite inférieure des valeurs normales de neutrophiles dans le sang dépend étroitement de leur équilibre entre les secteurs marginal et circulant. L’augmentation des neutrophiles marginés est plus importante notamment chez les sujets de peau noire et chez les femmes en période de préménopause, générant des fausses neutropénies jusqu’à 1 200/μl.
Le « pool » des polynucléaires neutrophiles présents dans le sang ne représente en effet qu’une étape intermédiaire de la vie de ces cellules. Issues de la moelle osseuse, leur transit dans le sang est bref (moins d’une dizaine d’heures selon les études isotopiques). Cependant, c’est dans les tissus que ces cellules exercent leurs fonctions de phagocytose et de bactéricidie, et leur concentration dans le sang est fonction de nombreux paramètres liés à la cinétique de production médullaire, au franchissement des sinus médullaires (passage sanguin), à la margination endothéliale et au passage vers les tissus. L’interprétation des variations quantitatives du nombre de neutrophiles sanguins en cas de neutropénie notamment n’est possible que par référence à une situation clinique éclairant l’impact de ces mécanismes.
Causes
Elles sont nombreuses [5]. Les Tableaux S04-P02-C03-I et S04-P02-C03-II indiquent les principales causes chez l’enfant et l’adulte.
Mécanisme | Particularités | |
|---|---|---|
Cause transitoires | ||
– allo-immunisation fœtomaternelle | Anticorps antineutrophiles HNA1-5 (Bux 2008) | Néonatale et transitoire |
– médicaments | Immuno-allergique ou toxique | Formes néonatales (passage transplacentaire) |
– infection sévère | Excès d’utilisation | Fugace |
Causes durables | ||
– neutropénie cyclique [12] | Mutations ELA2 | Cycles : 20 à 35 jours (0-5 000/μl). Correction par G-CSF |
– syndrome de Kostmann (ou neutropénie congénitale sévère) [4], [12] | Plusieurs types de mutations : ELA 2, Gfil, G-CSFR | G-CSF souvent efficace |
– syndrome de Shwachman [6] | Mutation SBDS (instabilité ribosomique) | Insuffisance pancréatique externe, dysostose métaphysaire. G-CSF actif, mais risque leucémogène |
– maladie de Chediak-Higashi | Anomalie du trafic lysosomial (gène LYST) | Albinisme oculocutané, granules leucocytaires géants |
– syndrome de Barth [2] | Mutations TAZ (Xq28) : composition des membranes mitochondriales | Cardiomyopathie (sévère), myopathie. G-CSF efficace |
– myélokathexis (WHIM syndrome) [13] | Défaut de libération médullaire, mutations CXCR4 | Hypogammaglobulinémie, verrues. Sensibilité au G-CSF |
Anticorps anti-CD16 (FcRIII) | Évolution bénigne et souvent limitée dans le temps | |
G-CSF : granulocyte-colony stimulating factor ; WHIM syndrome : warts, hypogammaglobulinemia, infections and myelokathexis syndrome.
Mécanisme | Particularités | |
|---|---|---|
Causes transitoires | ||
– médicaments | Immuno-allergique ou toxique
Neutropénie tardive | Nombreux médicaments
Après administration de rituximab |
– infection sévère | Excès d’utilisation | Fugace |
– dialyse rénale [3] | Leuco-agglutination/activation des neutrophiles au contact des membranes | Neutropénie fugace (15 min) |
– neutropénie allo-immune aiguë post-transfusion [16] | Leuco-agglutination/activation des neutrophiles par anticorps anti-HLA | Neutropénie fugace (15 min) et inconstante |
Causes prolongées | ||
– neutropénie auto-immune [1] | Anticorps anti-CD16 (FcRIII) | Associations : lupus éruthémateux systémique, syndrome de Gougerot-Sjögren, polyarthrite rhumatoïde (syndrome de Felty), thymome |
– hypersplénisme | Excès de margination splénique | Splénomégalie |
– hémopathies : leucémies à lymphocytes granuleux, tricholeucocytes, myélodysplasies, | Troubles de production | Présence fréquente de cellules anormales dans le sang et surtout au myélogramme |
– neutropénie congénitale | Révélation tardive (neutropénie cyclique, myélokathexis) | |
Conséquences
On évalue le risque d’infection selon l’importance la neutropénie et sa durée :
– entre 500 et 1 500 neutrophiles/μl, la neutropénie est modérée et le risque infectieux n’est pas accru ;
– entre 100 à 500 neutrophiles/μl, la neutropénie est profonde et le risque infectieux important ;
– au-dessous de 100 neutrophiles/μl, on parle d’agranulocytose et le risque infectieux est majeur.
Ces définitions appellent une remarque importante : en matière de défense anti-infectieuse, la concentration en neutrophiles présents dans les tissus est le seul critère réellement important. Par exemple, une diapédèse excessive de neutrophiles vers les tissus peut engendrer une neutropénie, mais n’accroît pas pour autant le risque ou la gravité d’une infection. Ces neutropénies aiguës sont fréquentes, par exemple lors de la phase initiale d’infections septicémiques.
L’évaluation du risque infectieux sur le seul critère quantitatif ne prend pas en compte les éventuels déficits fonctionnels des neutrophiles, fréquents au cours de maladies médullaires (myélodysplasies).
Conduite pratique devant une neutropénie
Elle tient compte des circonstances du diagnostic, de la sévérité de la neutropénie, de l’existence d’une complication infectieuse, du terrain. Les procédés utilisables pour établir le mécanisme de la neutropénie et en trouver la cause sont bien souvent limités en routine à la pratique du myélogramme. Le recours à des techniques d’investigation plus spécialisées dépend de cette orientation initiale. Dans tous les cas, le caractère fébrile de la neutropénie impose l’hospitalisation en urgence.
Neutropénie inférieure à 500/μl
Le myélogramme est immédiatement indispensable : il peut en effet s’agir d’une hémopathie, principalement une leucémie aiguë, une myélodysplasie ou une leucémie à tricholeucocytes. Si la moelle est normale ou s’il existe un défaut ou un blocage de maturation granuleuse, il s’agit probablement d’une agranulocytose aiguë (voir chapitre S04-P03-C03) par destruction des neutrophiles, d’origine virale ou médicamenteuse, ou d’une neutropénie chronique persistante évoquant une neutropénie congénitale chez le petit enfant (voir Tableau S04-P02-C03-I), une cause immunologique chez l’adulte (voir Tableau S04-P02-C03-II).
Neutropénie supérieure à 500/μl
L’association à une macrocytose et/ou à d’anomalies des autres lignées hématopoïétiques, même discrètes, évoque une insuffisance médullaire débutante (myélodysplasie, leucémie aiguë) et impose le myélogramme. La présence d’une splénomégalie oriente vers un phénomène d’hypersplénisme, pour lequel il convient de vérifier l’aspect normal de la moelle osseuse.
La présence de manifestations cliniques ou biologiques d’auto-immunité évoque selon les cas un syndrome de Felty (polyarthrite rhumatoïde, généralement séropositive, splénomégalie et neutropénie), voire une maladie lupique.
Si la neutropénie est complètement isolée en présence d’un état général satisfaisant, on peut différer le myélogramme et se contenter de répéter plusieurs fois les examens de sang sur un intervalle de quelques semaines afin d’apprécier le caractère passager, durable, ou cyclique de la neutropénie. Si la neutropénie régresse, il faut évoquer une cause aiguë médicamenteuse, virale, bactérienne voire parasitaire. Si la neutropénie s’aggrave, il faudra recourir au myélogramme afin de dépister une maladie médullaire maligne toujours possible.
Enfin, si la neutropénie est stable et isolée, une surveillance de l’hémogramme est recommandable deux fois par an. Cette situation généralement désignée sous le terme de « neutropénie chronique bénigne » n’expose à aucune complication. En revanche, elle soulève d’importantes difficultés si les sujets exercent une activité professionnelle justifiant une surveillance d’hémogramme (manipulateurs de radiologie, travailleurs de l’industrie nucléaire, etc.). On peut renforcer la vraisemblance d’un excès de margination si la neutropénie est corrigée par un effort bref mais soutenu avant un prélèvement sanguin.
Neutropénie fébrile [9]
Par un excès de langage tout à fait regrettable, les patients neutropéniques sont souvent considérés comme en situation de déficit immunitaire, alors que les fonctions d’immunité cellulaire et humorale restent intactes en cas de neutropénie isolée. Cette assimilation prête à confusion en particulier sur la vulnérabilité vis-à-vis d’agents infectieux : une neutropénie isolée n’expose pas aux infections dites opportunistes que favorisent les situations d’immunodéficience. Selon la profondeur et de la durée de la neutropénie, les infections de ces sujets sont bactériennes et fongiques. En situation aiguë, par exemple dans le cas d’une agranulocytose récente et réversible, ce sont surtout les infections communautaires qui dominent. Si la granulocytopénie évolue plus longtemps, les entérobactéries et surtout les champignons (Candida et Aspergillus en particulier) émergent.
En l’absence de neutrophiles, l’infection tissulaire n’évolue pas vers la formation de pus mais vers une nécrose : l’exemple le plus évident est l’aspect ulcéronécrotique de l’angine ou de la gingivostomatite observées en cas d’agranulocytose. Cette remarque vaut pour tout foyer infectieux dans cette situation, qu’il soit cutané, périnéal (ecthyma gangrenosum), pulmonaire (pauvreté de l’image de condensation), intestinal (entérocolite nécrosante, typhlite neutropénique), etc.
En pratique, tout sujet neutropénique et fébrile doit être immédiatement hospitalisé. Le recours à une chambre hautement protégée est inutile (l’infection est déjà présente). En revanche, le renforcement des procédures d’hygiène hospitalière est impératif. Après un examen clinique visant à déceler une porte d’entrée ou un foyer infectieux constitué, il faut prélever rapidement trois hémocultures et mettre en route sans délai une antibiothérapie probabiliste. Selon l’origine et la durée prévisible de la neutropénie, cette antibiothérapie repose initialement sur une céphalosporine de troisième génération ou l’association d’une β-lactamine et d’un aminoside. Le traitement de la porte d’entrée peut imposer l’ablation d’un cathéter. La surveillance clinique de ces patients doit être pluriquotidienne avec pour souci de déceler la présence d’un foyer infectieux (notamment oropharyngé, pulmonaire ou pelvien), et de signes de déséquilibre hémodynamique. Selon la réponse au traitement initial, l’obtention d’une apyrexie impose le maintien de l’antibiothérapie jusqu’à correction de la neutropénie, et certains proposent de la poursuivre en ambulatoire en l’absence de signes de gravité. En cas de fièvre persistante après 48 à 72 heures, en l’absence de foyer infectieux détectable, les hémocultures sont répétées, complétées par des recherches d’antigénémie aspergillaire, et l’antibiothérapie réadaptée en incluant le spectre des entérobactéries. La mise en route d’un traitement antifongique (visant principalement les variétés filamenteuses) s’impose alors si l’origine de la neutropénie ne permet pas de prévoir une résolution rapide. Lors de la phase de reconstitution des neutrophiles, leur afflux massif sur un site infectieux expose à un risque d’abcédation aiguë qui peut évoluer en quelques heures et engager le pronostic vital en cas de localisation oropharyngée ou pulmonaire.
L’utilisation d’un facteur de croissance granulocytaire est utile dans des indications précises. Ce traitement est efficace dans certains cas de neutropénies constitutionnelles [11], mais son utilisation prolongée peut favoriser l’émergence d’hémopathies malignes aiguës [10]. Les modalités d’utilisation en prévention primaire ou secondaire des accidents infectieux chez les patients recevant des traitements chimiothérapiques ont fait l’objet de recommandations [15], rappelant que l’administration n’a guère d’intérêt curatif au stade de neutropénie fébrile constituée.
Bibliographie