S24-P02-C06 Maladies peroxysomales héréditaires (chapitre archivé)

S24-P02-C06 Maladies peroxysomales héréditaires (chapitre archivé)

S24

Génétique et maladies métaboliques

Alain Verloes et Brigitte Chabrol

Chapitre S24-P02-C06

Maladies peroxysomales héréditaires

Leonardo Astudillo, Frédérique Sabourdy, Guy Touati et Thierry Levade

 

ATTENTION : Les informations contenues dans ce chapitre sont susceptibles d’être obsolètes, il existe une version plus récente de ce chapitre.
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Les peroxysomes sont des organites intracellulaires catalysant des réactions essentielles pour la cellule comme la bêta-oxydation de certains acides gras et l’alpha-oxydation de l’acide phytanique. Toutes ces réactions d’oxydation conduisent à la production de peroxyde d’hydrogène, neutralisé ensuite par la catalase peroxysomale. Les peroxysomes assurent aussi la transamination du glyoxylate en glycine ainsi que les premières étapes de la synthèse des plasmalogènes. Il existe de nombreuses maladies peroxysomales, d’origine génétique, qui affectent la formation du peroxysome ou altèrent uniquement une seule fonction, enzymatique ou de transport. À l’exception de l’adrénoleucodystrophie liée à l’X, ces maladies sont transmises selon un mode autosomique récessif. Leur présentation est hétérogène, avec des formes néonatales, infantiles ou encore de l’adulte. Nous décrivons ici les présentations cliniques de ces atteintes, les gènes mutés, les fonctions des protéines impliquées, ainsi que le diagnostic biologique de ces affections.

Bases physiopathologiques

Les peroxysomes sont des organites délimités par une simple membrane et présents dans toutes les cellules eucaryotes [7]. De fonctions longtemps méconnues, ils se sont révélés d’une grande importance biologiûque avec la description, en 1964, du syndrome de Zellweger. Ce syndrome polymalformatif très sévère est caractérisé par l’absence totale de peroxysomes dans les cellules des patients, à la suite d’une anomalie de leur biogenèse.

Les protéines de la membrane et de la matrice des peroxysomes sont codées par des gènes nucléaires et synthétisées dans le cytoplasme. Pour atteindre le peroxysome, elles sont prises en charge par des peroxines, une famille de protéines dévolues à la biogenèse des peroxysomes et codées par les gènes PEX. Les protéines peroxysomales sont adressées au peroxysome par les peroxines grâce à des séquences signal PTS1 ou PTS2. La majorité des enzymes peroxysomales portent en position C-terminale la séquence PTS1, reconnue par la peroxine PEX5. Quelques enzymes, dont la phytanoyl-CoA hydroxylase, l’alkyl-DHAP synthase et la thiolase peroxysomale portent la séquence PTS2 en position N-terminale et sont reconnues par la peroxine PEX7. Les peroxines assurent non seulement l’adressage des protéines au peroxysome, mais jouent également un rôle dans la division de cet organite, comme PEX11β. D’autres protéines telles que DLP1 (dynamin-like protein-1) et MFF (mitochondrial fission factor) participent aussi à la division peroxysomale [3]. Les mutations dans les gènes PEX, DLP1 et MFF sont donc responsables de troubles de la biogenèse des peroxysomes (Figure S24-P02-C06-1).

 

Figure S24-P02-C06-1 Bases moléculaires des pathologies du peroxysome. Les peroxines (PEX) assurent l’import de protéines d’origine cytoplasmique portant une séquence d’adressage (PTS) vers la membrane ou la lumière peroxysomales. L’acide phytanique subit une α-oxydation catalysée par la phytanoyl-CoA hydroxylase (5). Les acides gras à très longue chaîne (AGTLC) pénètrent dans le peroxysome grâce au transporteur ABCD1. Les précurseurs des acides biliaires (DHCA et THCA) et les acides gras ramifiés pénètrent dans le peroxysome grâce au transporteur ABCD3. Les AGTLC et les dérivés ramifiés (DHCA, THCA, acide pristanique) sont β-oxydés sous l’action successive de 3 enzymes : une acyl-CoA oxydase (ACOX1 (1) ou ACOX2 (2)), une protéine bifonctionnelle (3) et une thiolase (4). Les acyl-CoA et acétyl-CoA ainsi produits sont métabolisés par la mitochondrie. Dans les premières étapes de synthèse des plasmalogènes, la dihydroxyacétone phosphate (DHAP) subit l’action de la DHAP acyltransférase (6) puis de l’alkyl-DHAP synthase (7) qui reçoit un alcool à longue chaîne produit par l’acyl-CoA réductase FAR1 (8).

 

Les anomalies biologiques observées dans le plasma et les tissus des patients Zellweger ont peu à peu permis de mettre en évidence les fonctions métaboliques du peroxysome. Elles comprennent des fonctions énergétiques, de détoxification et de biosynthèse [7].

Le peroxysome assure l’oxydation de diverses molécules. Il réalise la bêta-oxydation des acides gras qui ne sont pas pris en charge par la mitochondrie comme les acides gras à très longue chaîne (C24:0 et C26:0 en particulier) et les acides gras ramifiés (acide pristanique). Les acides gras (ou les acyl-CoA) pénètrent dans le peroxysome par l’intermédiaire de transporteurs ABCD (ATP-binding cassette, famille D). Selon leur longueur, les acyl-CoA produits poursuivent leur oxydation dans le peroxysome ou la mitochondrie. Les acétyl-CoA libérés alimentent le cycle de Krebs ou les voies de la synthèse des lipides. Outre ce rôle énergétique, les réactions de bêta-oxydation peroxysomale peuvent aussi avoir un rôle anabolique. L’oxydation des acides di- et tri-hydroxycholestanoïques (DHCA et THCA) conduit à la synthèse des acides biliaires. L’oxydation d’un acide gras polyinsaturé de la série oméga-3 produit l’acide docosahexaénoïque (DHA), particulièrement abondant dans le cortex cérébral, la rétine et les testicules.

Par ailleurs, le peroxysome réalise l’alpha-oxydation de l’acide phytanique, un acide gras d’origine exclusivement alimentaire (végétaux verts, viandes et produits laitiers des ruminants, produits de la mer). De plus, l’acide pipécolique, dérivé du catabolisme de la lysine, est également oxydé dans le peroxysome. Toutes ces réactions d’oxydation conduisent à la production de peroxyde d’hydrogène, qui est ensuite neutralisé par la catalase peroxysomale pour limiter les phénomènes d’oxydation.

D’autre part, le peroxysome assure la transamination du glyoxylate en glycine, évitant sa conversion excessive en oxalate. Enfin, les premières étapes de la synthèse des plasmalogènes ont lieu dans le peroxysome, avant de se poursuivre dans le réticulum endoplasmique. Ce rôle revêt une importance physiopathologique puisque ces phospholipides particuliers sont abondants dans certains tissus tels que l’os et le système nerveux, notamment la myéline.

Classification des maladies peroxysomales

Ces affections héréditaires sont regroupées en deux grandes classes selon que l’anomalie génétique affecte (au moins en partie) la formation des peroxysomes ou n’intéresse au contraire qu’une seule fonction, c’est-à-dire l’activité d’une seule enzyme ou d’un seul transporteur. Le Tableau S24-P02-C06-I présente les défauts de la biogenèse des peroxysomes (auxquels on peut ajouter les troubles de la fission des peroxysomes), touchant au moins deux fonctions, et les déficits uniques. À l’exception notable de l’adrénoleucodystrophie/adrénomyéloneuropathie liée à l’X, ces affections sont transmises selon le mode autosomique récessif. Ce tableau indique également la nature des gènes mutés.

 

Tableau S24-P02-C06-I Classification des principales maladies peroxysomales.

Type de maladie

Nom de la maladie

Mode
de transmission

Gène(s) muté(s)

Fonction de la protéine en cause

Défauts de la biogenèse

Syndrome de Zellweger, adrénoleucodystrophie néonatale, maladie de Refsum infantile

AR

PEX1 à PEX3, PEX5, PEX6, PEX10 à 14, PEX16, PEX19, PEX26

Import de protéines peroxysomales
et biogenèse des peroxysomes

Chondrodysplasie ponctuée rhizomélique de type 1

AR

PEX7

Récepteur cytosolique des protéines portant la séquence PTS2

Chondrodysplasie ponctuée rhizomélique de type 5

AR

PEX5

Import de protéines peroxysomales et biogenèse des peroxysomes

Troubles de la fission

Déficit en DLP1

AD

DNM1L

Facteur de fission des mitochondries et des peroxysomes

Défaut de PEX11ß

AR

PEX11B

Prolifération des peroxysomes

Déficit en MFF

AR

MFF

Facteur de fission des mitochondries et des peroxysomes

Charcot-Marie-Tooth

AR

GDAP1

Facteur de fission des mitochondries et des peroxysomes

Défauts isolés

Adrénoleucodystrophie liée à l’X

lié à l’X

ABCD1

Transport des AGTLC dans le peroxysome

Déficit en acyl-CoA oxydase

AR

ACOX1

ß-oxydation peroxysomale des AGTLC (1re réaction)

Défaut de synthèse des acides
biliaires

AR

ACOX2

ß-oxydation peroxysomale des acides gras ramifiés et des précurseurs des acides biliaires

Déficit en protéine D-bifonctionnelle

AR

HSD17B4

ß-oxydation peroxysomale
(2e et 3e réactions)

Maladie de Refsum

AR

PHYH

PEX7

Hydroxylation du phytanoyl-CoA
(a-oxydation)

Déficit en 2-méthylacyl-CoA
racémase

AR

AMACR

Conversion des stéréoisomères R
des acides gras ramifiés et des précurseurs des acides biliaires en stéréoisomères S

Déficit en thiolase des acyl-CoA
ramifiés

AR

SCP2

ß-oxydation peroxysomale
(dernière réaction)

Chondrodysplasie ponctuée rhizomélique de type 2

AR

GNPAT

Biosynthèse des plasmalogènes
(1re réaction peroxysomale)

Chondrodysplasie ponctuée rhizomélique de type 3

AR

AGPS

Biosynthèse des plasmalogènes
(2e réaction peroxysomale)

Chondrodysplasie ponctuée rhizomélique de type 4

AR

FAR1

Réduction des acyl-CoA

Dystrophies rétiniennes

AR

ACBD5

Séquestration et transport des AGTLC dans le peroxysome

Déficit en ABCD3

AR

ABCD3

Transport dans le peroxysome
des précurseurs des acides biliaires et des acides gras ramifiés

Syndrome d’Heimler

AR

PEX1

PEX6

Import de protéines peroxysomales et biogenèse des peroxysomes

Hyperoxalurie de type 1

AR

AGXT

Transamination du glyoxylate

Acatalasémie

AR

CAT

Dégradation du peroxyde d’hydrogène

Hypercholanémie

AR

BAAT

Conjugaison des acides biliaires

AGTLC : acides gras à très longue chaîne ; AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; PTS2 : séquence d’adressage peroxysomal 2 ; DLP1 : dynamin-like protein-1 ; MFF : mitochondrial fission factor et ABCD3 : ATP-binding cassette, famille D, membre 3.

Grands tableaux cliniques de maladies peroxysomales

Maladies peroxysomales généralisées

Elles comprennent le syndrome hépato-cérébro-rénal de Zellweger classique, l’adrénoleucodystrophie néonatale et la maladie de Refsum infantile.

Adrénoleucodystrophie liée à l’X

Elle rassemble un groupe d’affections avec atteinte cérébrale, de la moelle et des symptômes endocriniens.

Maladie de Refsum classique (dite de l’adulte)

Elle associe rétinite pigmentaire, polyneuropathie, ataxie cérébelleuse, avec plus ou moins une surdité, une anosmie, des malformations des pieds et des anomalies cardiaques.

Chondrodysplasie ponctuée rhizomélique (ou RCDP)

Elle associe un raccourcissement symétrique proximal des extrémités, une dysmorphie faciale, une cataracte et un retard de croissance sévère.

Présentation clinique des maladies peroxysomales (Tableau S24-P02-C06-II)

Maladies du type Zellweger

La prévalence du syndrome de Zellweger (SZ) est estimée à 1/50 000 à 100 000 naissances. Il existe de multiples anomalies congénitales avec une dysmorphie faciale caractéristique associée à une atteinte neurologique avec retard psychomoteur, hypotonie sévère, épilepsie et troubles neurosensoriels (surdité, atteinte visuelle) [5]. Des anomalies hépato-rénales (kystes hépatiques et rénaux, fibrose) sont aussi observées, de même qu’une petite taille, des ponctuations épiphysaires et éventuellement, une cryptorchidie et une hypertrophie clitoridienne.

 

Tableau S24-P02-C06-II Présentations cliniques des principales maladies peroxysomales.

Âge
de survenue

Principaux symptômes cliniques ou radiologiques

Maladie peroxysomale

Période anténatale

Rhizomélie, ponctuations épiphysaires

RCDP

Période néonatale

Hypotonie, dysmorphie, convulsions, hépatomégalie

Spectre du syndrome
de Zellweger

Rhizomélie

RCDP

Enfance

Retard psychomoteur, surdité sensorielle, rétinopathie

NALD, Refsum infantile

Déclin cognitif, tétraparésie, insuffisance surrénale

Adrénoleucodystrophie
liée à l’X

Adolescence

Déclin cognitif, tétraparésie, insuffisance surrénale

Adrénoleucodystrophie
liée à l’X

Âge adulte

Rétinite, neuropathie, ichtyose

Maladie de Refsum

Troubles psychiatriques, insuffisance surrénale,
troubles cognitifs

Adrénoleucodystrophie
liée à l’X

Troubles de la marche, ataxie, paraparésie spastique

Adrénomyéloneuropathie
liée à l’X

Lithiase urinaire

Hyperoxalurie de type 1

NALD : adrénoleucodystrophie néonatale ; RCDP : chondrodysplasie ponctuée rhizomélique.

 

Trois profils cliniques peuvent être distingués, d’ailleurs parfois difficilement :

– le profil néonatal associant une hypotonie généralisée très sévère, une épilepsie, des troubles hépatiques incluant une hépatomégalie et un ictère hyperbilirubinémique mixte, et des signes dysmorphiques ;

– le profil infantile associant une rétinopathie avec baisse d’acuité visuelle précoce, surdité neurosensorielle, troubles hépatiques, retard du développement psychomoteur, retard de croissance, dysmorphie et insuffisance surrénalienne ;

– le profil modéré tardif avec une ataxie cérébelleuse, une neuropathie, une surdité neurosensorielle, une rétinopathie et une cholestase hépatique.

Les maladies du type Zellweger forment un continuum d’au moins trois phénotypes, décrits antérieurement aux données moléculaires : le SZ, le plus sévère, l’adrénoleucodystrophie néonatale (NALD) et la maladie de Refsum infantile (RI). Elles ne sont pas distinguables sur le plan biochimique. L’adrénoleucodystrophie néonatale (NALD) présente une leucoencéphalopathie, une surdité neurosensorielle, une rétinopathie, mais avec une dysmorphie faciale moins fréquente et moins nette. La maladie de Refsum infantile (RI) présente également des signes dysmorphiques modérés avec une hypotonie, une hépatomégalie, une surdité neurosensorielle et une rétinite pigmentaire. Ces patients peuvent apprendre à marcher et ont un retard cognitif moins sévère en comparaison de celui de la NALD ou du SZ qui est profond.

La dysmorphie cranio-faciale typique inclut un front proéminent et haut placé, une fontanelle antérieure large avec des sutures largement espacées (97 %), une micrognathie (100 %), une déformation de l’oreille externe (97 %), une arête nasale large et basse (100 %), des rebords supra-orbitaux hypoplasiques (100 %), l’épaississement cutané nucal (100 %) et un occiput plat, un épicanthus, un palais ogival.

Le tableau neurologique est une encéphalopathie sévère avec une hypotonie profonde (99 %) responsable d’une succion faible (97 %), des réflexes archaïques diminués, une réponse de Moro anormale (100 %), une hypo/aréflexie (98 %) et une épilepsie (92 %). Les anomalies oculaires incluent un voile cornéen, une cataracte congénitale, un glaucome, des anomalies rétiniennes dégénératives, une atrophie du nerf optique. Les autres anomalies sont des calcifications ponctuées des épiphyses et des régions péri-articulaires des grosses articulations, des kystes rénaux et une atteinte hépatique avec parfois fibrose. Une cryptorchidie et un hypospadias ou une clitoromégalie peuvent s’observer.

L’IRM cérébrale dans la forme classique de SZ peut montrer des anomalies de gyration (polymicrogyrie) et de migration neuronale. Il y a une diminution du volume de la substance blanche, une myélinisation retardée et une dilatation ventriculaire bilatérale. Des kystes de germinolyse sont souvent retrouvés. Les patients avec une NALD ont une leucodystrophie précoce et parfois une polymicrogyrie. La démyélinisation est progressive, diffuse, touchant les hémisphères cérébraux et cérébelleux ainsi que le noyau dentelé et la substance blanche autour. Les patients avec une RI n’ont généralement pas d’atteinte de la substance blanche. L’IRM peut être normale mais une leucoencéphalopathie peut parfois apparaître après une stabilité neurologique. Il est également décrit des atteintes retardées de la substance blanche apparaissant après l’âge d’un an et sans signes dysmorphiques ou des signes modérés de RI.

Le SZ est une maladie grave, progressive et fatale. Les enfants atteints décèdent le plus souvent en 2 à 3 mois, mais certains enfants atteints de formes moins sévères peuvent survivre jusqu’à deux ans. Les patients décèdent d’apnée, d’insuffisance respiratoire ou de complications infectieuses.

Adrénoleucodystrophie liée à l’X

L’ALD est la conséquence de mutations du gène ABCD1 codant la protéine ALD qui appartient à la sous-famille D des transporteurs ABC, entraînant une perte de fonction de la protéine ALD localisée dans la membrane des peroxysomes [2]. Cette protéine permettrait l’import dans le peroxysome des acyl-CoA à très longue chaîne.

La prévalence de l’ALD est de 1/17 000 naissances si on prend en compte les hémizygotes et les formes symptomatiques chez les femmes hétérozygotes.

Il existe deux phénotypes principaux : la forme cérébrale démyélinisante (adrénoleucodystrophie) la plus fréquente chez les enfants entre 5 et 12 ans, mais touchant également 35 % des hommes adultes, et la forme limitée à la moelle épinière (adrénomyéloneuropathie ou AMN) la plus fréquente chez les adultes.

L’AMN est le phénotype le plus fréquent. Les premiers symptômes d’AMN apparaissent entre l’âge de 20 et 50 ans, avec un pic entre 20 et 30 ans chez les hommes, et touchent la moitié des femmes conductrices, habituellement après l’âge de 40 ans. S’installe une paraparésie spastique progressive associée à des troubles de l’équilibre (par atteinte des cordons postérieurs de la moelle) et des troubles urinaires (dysurie, impériosités mictionnelles). Il s’y associe parfois des signes de neuropathie périphérique (démyélinisante, axonale ou les deux). La parésie spastique évolue rapidement dans un tiers des cas en 5 ans, évoluant plus lentement sur 15 à 20 ans dans deux tiers des cas. Les IRM cérébrale et médullaire peuvent être normales au début puis montrent une atrophie progressive. Une insuffisance surrénale périphérique (maladie d’Addison) peut être diagnostiquée plusieurs années auparavant ou bien au moment du diagnostic d’AMN ou après chez les hommes. Parfois chez l’adulte, une insuffisance gonadique biologique voire clinique peut être mise en évidence.

Trente-cinq pour cent des hommes atteints d’AMN développent dans un second temps une atteinte cérébrale démyélinisante, principalement entre 20 et 30 ans. La ponction lombaire montre une hyperprotéinorachie sans réaction cellulaire avec un profil électrophorétique normal, cette dissociation albumino-cytologique étant corrélée à la sévérité de l’atteinte démyélinisante. Les potentiels évoqués visuels sont normaux, tandis que les potentiels auditifs, somesthésiques ou moteurs sont anormaux.

Les formes cérébrales démyélinisantes touchent les enfants entre 5 et 12 ans. La forme pariéto-occipitale représente deux tiers des cas. L’atteinte est insidieuse avec des difficultés visuo-spatiales et visuo-motrices ainsi que des troubles de l’attention et du raisonnement. Les performances scolaires diminuent puis des troubles du comportement apparaissent à type de repli sur soi, de troubles de l’attention, parfois de l’agressivité et de troubles émotionnels, puis rapidement des troubles sensoriels (baisse de l’acuité visuelle et amputation du champ visuel, surdité verbale), hémiparésie et tétraparésie spastique, ataxie cérébelleuse et crises convulsives. Des formes frontales (20 %) peuvent également se voir. Les autres formes débutent au niveau des voies pyramidales ou bien des voies auditives.

Habituellement, le décès survient 2 à 4 ans après le début des symptômes, mais les patients peuvent rester dans un état végétatif pendant plusieurs années. Chez 80 % des patients, les lésions démyélinisantes sont localisées dans le splénium du corps calleux et touchent progressivement la substance blanche pariéto-occipitale (d’avant en arrière) avec des lésions symétriques souvent caractéristiques [5]. Parfois, la démyélinisation touche le genou du corps calleux et progresse de manière symétrique ou asymétrique vers la substance blanche des lobes frontaux (d’avant en arrière dans les formes frontales). Les lésions peuvent également toucher les voies pyramidales du pont, les capsules internes puis s’étendre au centre semi-ovale.

L’IRM cérébrale montre des anomalies de signal : augmentés en T2 et en FLAIR et diminués en T1, ne prenant pas le gadolinium dans la première phase de la maladie, mais dans une deuxième phase lorsque la maladie progresse rapidement du fait de l’inflammation sévère. Les lésions peuvent également se calcifier (rarement) et évoluer vers la cavitation et l’apparition d’une dilatation ventriculaire. L’atrophie corticale ne survient qu’à un stade plus tardif. De manière moins fréquente, la démyélinisation cérébrale touche les patients adolescents ou adultes, chez lesquels les symptômes progressent plus lentement.

Moins de 5 % des formes cérébrales démyélinisantes n’évoluent pas vers un stade inflammatoire. Ces formes se révèlent souvent par des troubles cognitifs qui ne sont pas diagnostiqués comme tels et amènent à une prise en charge psychologique chez l’enfant et psychiatrique chez l’adulte (pseudo-schizophrénie). Ces troubles du comportement et/ou psychiatriques peuvent être initialement isolés et constituer un piège diagnostique.

L’insuffisance surrénalienne, avec hypoglycémie et/ou perte de sel, hyperpigmentation, peut être la première manifestation de l’ALD et peut rester le seul symptôme pendant des décennies. Environ 70 % des patients atteints d’ALD finissent par développer à un moment de leur vie une insuffisance surrénale. Les signes cliniques et biologiques n’apparaissent jamais avant l’âge de 3 ou 4 ans.

Le conseil génétique est utile pour identifier les femmes à risque d’être conductrices et leur proposer la possibilité d’un diagnostic prénatal. Il permet aussi d’identifier les garçons encore asymptomatiques et de leur proposer un suivi par IRM tous les six mois. Cependant, le conseil génétique demeure difficile du fait de l’absence de corrélations intra- ou inter-familiales entre le phénotype clinique, le génotype ou le phénotype biochimique.

Maladie de Refsum (forme adulte)

Les symptômes peuvent commencer à partir de 7 mois jusqu’à plus de 50 ans, mais le diagnostic est souvent tardif, en moyenne vers l’âge de 20 ans. La tétrade classique de Refsum associe une rétinite pigmentaire, une polynévrite, une ataxie cérébelleuse et une dissociation albumino-cytologique, mais ces symptômes sont rarement tous présents chez un même patient [10].

La rétinite pigmentaire est l’atteinte la plus précoce sous la forme d’une baisse d’acuité visuelle (d’abord la nuit) avec une diminution progressive du champ visuel dont l’évolution conduit à une cécité totale. Le délai diagnostique est en moyenne de 11 ans.

L’anosmie est aussi un signe précoce. La polynévrite périphérique chronique, asymétrique, peut être progressive sensitivo-motrice ou subaiguë. Une dissociation albumino-cytologique peut être observée. La protéinorachie est parfois importante, pouvant dépasser 10 g/l.

Des atteintes des nerfs crâniens peuvent se voir : surdité, vertiges, nystagmus, ptosis, anomalies pupillaires (myosis bilatéral peu réactif).

L’atteinte cardiaque se présente sous la forme de troubles diffus de la dépolarisation, mais des cas de myocardiopathie sont rapportés. Des cas de mort subite par troubles de la conduction (BAV et bloc de branche) et/ou du rythme ont aussi été décrits.

Il existe souvent des malformations osseuses sous la forme de raccourcissement des troisièmes et quatrièmes métatarsiens dans un tiers des cas, des raccourcissements métacarpiens, et de la dernière phalange du pouce qui présente un aspect conique. Des anomalies bilatérales et symétriques épiphysaires au niveau du coude et des genoux sont possibles.

L’ichtyose est peu fréquente, surtout présente dans le dos et la face d’extension des membres.

L’atteinte rénale est peu fréquente, plus souvent avec une atteinte tubulaire, rarement glomérulaire. Il existe parfois des insuffisances rénales chroniques.

Chondrodysplasie ponctuée rhizomélique (ou RCDP)

Il s’agit d’une maladie rare touchant 1 enfant sur 100 000. Elle est découverte à la naissance ou en anténatal lors de la surveillance échographique de la grossesse. Les signes cliniques caractéristiques sont un raccourcissement important et symétrique des os longs proximaux (rhizomélie), une cataracte bilatérale, un retard de croissance sévère et un retard psychomoteur [9]. Il s’y associe des déformations articulaires responsables d’enraidissement douloureux et une dysmorphie faciale caractéristique (front proéminent, hypertélorisme, une hypoplasie de la partie centrale de la face, un petit nez avec des narines retroussées, des joues pleines). Les signes radiologiques sont des calcifications ponctuées des cartilages épiphysaires des genoux, hanches, coudes et épaules, mais qui peuvent toucher l’os hyoïde, le larynx, la jonction chondrocostale et les vertèbres. Des anomalies métaphysaires peuvent également se voir. On note des fissures coronales radio-transparentes des corps vertébraux sur les radiographies de profil.

Sur le plan neurologique, il existe un retard variable mais le plus souvent sévère des acquisitions psychomotrices. Des crises d’épilepsie sont fréquentes, de tout type. Un syndrome pyramidal est fréquent. L’IRM cervicale met parfois en évidence des anomalies comme une compression médullaire cervicale. L’IRM cérébrale peut retrouver une myélinisation retardée de la substance blanche supra-tentorielle et des anomalies de signal de la substance blanche, en particulier dans la région pariéto-occipitale. Une atrophie cérébelleuse peut également se voir dans les RCDP sévères.

La plupart des enfants ont une cataracte bilatérale congénitale ou tôt dans l’enfance, ce qui nécessite souvent une intervention chirurgicale en moyenne à l’âge de 5 mois. Du fait d’anomalies de la trompe d’Eustache en rapport avec les anomalies des structures de la face, un enfant sur deux présente des otites moyennes à répétition.

Sur le plan pulmonaire, deux tiers des patients ont une détresse respiratoire après la naissance avec secondairement des infections respiratoires à répétition et pour certains une insuffisance respiratoire restrictive.

La RCDP est généralement mortelle, principalement du fait de troubles respiratoires, dans les premières années de vie avec 50 % de survie à 6 ans.

Depuis la description des défauts de la peroxine PEX7 à l’origine de la RCDP de type 1, d’autres formes de RCDP ont été identifiées :

– RCDP des types 2 et 3 : deux enzymes peroxysomales réalisent les premières réactions de la synthèse des plasmalogènes. Le déficit en dihydroxyacétone phosphate (DHAP) acyltransférase (DHAP-AT) conduit à une RCDP de type 2, celui en alkyl-DHAP synthase à la RCDP de type 3. Ces formes représentent 10 % des RCDP peroxysomales. Ces patients ont un phénotype clinique de RCDP sévère ;

– RCDP de type 4 : dans deux familles, il a été retrouvé un déficit en acyl-CoA réductase 1 (FAR1) responsable d’une déficience intellectuelle sévère, une épilepsie précoce, une microcéphalie, une cataracte congénitale, un retard de croissance et une spasticité sans rhizomélie ou anomalies du squelette observées dans les RCDP. L’IRM de l’un des patients a révélé une atrophie cérébelleuse avec des hypersignaux de la substance blanche, punctiformes, mais également confluents en sous-cortical et également dans les régions profondes ;

– RCDP de type 5 : plusieurs patients ayant un déficit de PEX5 (seulement son isoforme longue) présentent une cataracte congénitale, un retard de croissance, une microcéphalie avec retard intellectuel sévère et une atteinte osseuse classique de RCDP, une neuropathie sensitivo-motrice démyélinisante et une kératodermie palmoplantaire. Un patient présente en plus un nystagmus et une épilepsie.

Autres anomalies peroxysomales plus rares

Déficit en acyl-CoA oxydase (déficit en ACOX1 ou pseudo-adrénoleucodystrophie néonatale)

Cette maladie autosomique récessive décrite en 1988 associe hypotonie néonatale, dysmorphie cranio-faciale, épilepsie, retard psychomoteur sévère, détérioration neurologique, trouble de l’audition avec plus ou moins une rétinopathie/atrophie optique. Le patient peut acquérir la marche et apprendre quelques mots avant le début de la détérioration neurologique qui survient entre 1 et 3 ans. L’imagerie cérébrale retrouve une leucodystrophie diffuse avec une démyélinisation progressive. Seulement 24 patients ont été identifiés dans le monde.

Déficit en ACOX2

Un patient de 8 ans d’origine turque a présenté des vomissements à 8 mois et une augmentation fluctuante des transaminases associée à une fibrose hépatique à la biopsie, une ataxie modérée et une atteinte cognitive. L’IRM cérébrale était normale.

Déficit de l’enzyme D-bifonctionnelle

C’est une maladie autosomique récessive habituellement sévère, la plupart des patients décédant avant l’âge de 2 ans. La présentation clinique est habituellement une hypotonie néonatale, épilepsie, retard psychomoteur, une dysmorphie cranio-faciale ressemblant au SZ, un défaut de migration neuronale et/ou de myélinisation. Quelques patients ont des spasmes infantiles. Les troubles visuels comprennent nystagmus, strabisme ou difficultés pour fixer les objets avec progressivement une perte de vision mais également de l’audition. Rarement, une atrophie optique ou une cataracte est retrouvée. L’IRM peut montrer une polymicrogyrie périsylvienne, ainsi qu’une démyélinisation cérébrale et cérébelleuse. La plupart des enfants décèdent avant l’âge de 2 ans. Des formes de début plus tardif et plus modérées ont cependant été rapportées récemment, découvertes à l’âge adulte.

Déficit en 3-oxoacyl-CoA thiolase

Il n’est pas décrit chez l’homme de déficit en ACAA1. En revanche, un cas est rapporté de déficit en SCPx (sterol carrier protein X), une enzyme peroxysomale avec une activité thiolase, chez un patient de 45 ans présentant une dystonie de la tête, un bégaiement, un torticolis spasmodique, une azoospermie, une hypoosmie, des saccades oculaires, une hypoacousie, une ataxie cérébelleuse discrète, avec des hypersignaux dans le thalamus, du pont, et des régions occipitales sans prise de gadolinium à l’IRM.

Déficit en pipécolate oxydase

De très rares cas sont décrits (3 cas), responsables d’une augmentation de l’acide pipécolique. Cependant, une élévation du taux plasmatique de pipécolate est retrouvée dans les déficits généralisés de la biogenèse peroxysomale et dans certains cas de RCDP et de Refsum atypiques de l’adulte.

Déficit en 2-méthylacyl-CoA racémase

Il est décrit chez 10 patients adultes. Les patients présentent une épilepsie, des épisodes d’encéphalopathie, une neuropathie sensitivo-motrice, une rétinopathie pigmentaire, parfois une cataracte ou des lésions thalamiques à l’IRM. Chez l’enfant, le tableau est différent avec des anomalies de la synthèse des acides biliaires avec coagulopathie ou une cholestase néonatale.

Déficit en ACBD5

Le défaut de cette protéine de liaison des acyl-CoA est responsable de dystrophies rétiniennes.

Mutations des gènes PEX1 et PEX6

Certaines de ces mutations sont responsables d’un syndrome d’Heimler, maladie autosomique récessive caractérisée par une perte d’audition neuro-sensorielle avec une hypoplasie de l’émail de la deuxième denture, une dystrophie maculaire et une pigmentation rétinienne.

Hypercholanémie

Très peu de cas sont décrits de déficit en BAAT (bile acid-CoA : aminoacid N-acyltransferase). Il s’agit d’une maladie autosomique récessive responsable d’une cholestase anictérique avec retard de croissance, malabsorption et déficit en vitamines liposolubles.

Déficit du transporteur ABCD3

Le seul patient récemment décrit montre une hépatosplénomégalie sévère et une cholestase avec dysfonction hépatique conduisant au décès à l’âge de 4 ans après une transplantation hépatique. La biopsie hépatique montre une fibrose. ABCD3 est l’un des trois transporteurs présents dans la membrane peroxysomale qui est impliqué dans le transport dans le peroxysome d’acides gras à chaîne ramifiée et d’acides biliaires en C27 ; il est crucial pour la synthèse des acides biliaires.

Hyperoxalurie de type 1

Cette maladie autosomique récessive est liée au déficit hépatique en alanine-glyoxylate aminotransférase (AGT) peroxysomale [4]. Environ 150 mutations ont été identifiées sur le gène AGXT. Il existe une grande hétérogénéité en termes de génotype, phénotype clinique et enzymatique. L’hyperoxalurie de type 1 se manifeste par des anomalies néphro-urologiques (lithiases urinaires récidivantes, multiples, bilatérales et radio-opaques d’oxalate de calcium, hématurie, infections urinaires). Une néphrocalcinose apparaît progressivement conduisant à une insuffisance rénale chronique entre 20 et 30 ans. La maladie débute en moyenne à l’âge de 5 ans avec des extrêmes allant de la naissance à 60 ans. L’expression clinique est très hétérogène, même au sein d’une même famille. Au stade de l’insuffisance rénale, la surproduction d’oxalate par le foie conduit à des dépôts dans de nombreux tissus, principalement le squelette (accumulation dans les métaphyses, augmentation de la densité avec des fractures spontanées), mais également le cœur (cardiomyopathie, troubles de la conduction), les nerfs (neuropathie périphérique, multinévrite), les articulations (synovites), les artères (sténose, gangrène), la peau (calcinose sous-cutanée ulcérante, livedo) et la rétine. Les traitements comprennent le citrate alcalin, l’orthophosphate ou le magnésium. La vitamine B6 peut être utilisée pour normaliser ou réduire l’excrétion d’oxalate de 30 %, dans les formes B6-sensibles. La transplantation combinée de foie et de rein semble être le meilleur traitement.

Acatalasémie

C’est le déficit en catalase, une enzyme qui décompose le peroxyde d’hydrogène. Il est responsable d’ulcérations ou gangrènes orales, rapportées surtout chez des patients japonais, hongrois ou suisses. Cette affection est parfois associée à un diabète sucré ou une hypertension dans certaines populations.

Nanisme de Mulibrey

Acronyme « mu–li–br–ey » pour muscle, foie, cerveau, yeux. Il s’agit d’une forme rare de nanisme, essentiellement décrite en Finlande, associée à des anomalies hépatiques, oculaires, musculaires et à des péricardites constrictives, hypertrophie myocardique avec ou sans fibrose. Il a été rapporté à des mutations du gène TRIM37 sur le chromosome 17q22-q23, codant une protéine de localisation peroxysomale à activité E3 ubiquitine ligase.

Troubles de la fission des peroxysomes

Déficit en DLP1

Initialement rapporté chez un patient présentant à la naissance une dysmorphie, une encéphalopathie sévère avec microcéphalie et hypotonie sévère, une atrophie optique et des anomalies de gyration à l’IRM. La biologie montrait la persistance d’une élévation modérée du lactate et des acides gras à très longue chaîne. La protéine DLP1 semble impliquée dans la fission à la fois des mitochondries et des peroxysomes.

Mutations de PEX11β

Elles ont été identifiées chez un patient de 26 ans d’origine allemande qui présente une cataracte, une déficience intellectuelle modérée, une surdité progressive, un nystagmus, une atteinte nerveuse sensitive avec aréflexie des membres inférieurs, une atteinte gastro-intestinale, des céphalées d’allure migraineuse et une desquamation des mains et pieds.

Mutations de MFF

La perte de fonction de ce facteur de fission entraîne une maladie chez les garçons de moins de 1 an, dont le phénotype inclut une microcéphalie, un retard psychomoteur, une faiblesse et hypotonie musculaire, une augmentation des réflexes ostéotendineux, une spasticité, des troubles de la déglutition et un retard de croissance. L’EEG montre une hypsarythmie, une épilepsie, un syndrome de West. On note une ophtalmoparésie, une paleur du disque optique, une atteinte visuelle. À l’IRM, on retrouve des hypersignaux en T2 des putamens, pallidum, noyau caudé, mésencéphale, du noyau dentelé et des radiations optiques. On note chez un patient une atrophie cérébelleuse.

Mutations de GDAP1 (ganglioside-induced differentiation associated protein 1)

Cette protéine de la membrane externe de la mitochondrie et du peroxysome agit comme un facteur de fission. Une quarantaine de mutations de GDAP1 sont responsables d’une neuropathie périphérique héréditaire sensitivo-motrice, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, entraînant des troubles de la marche et des pieds creux.

Diagnostic biologique et génétique

Quelques tests spécialisés réalisés à partir d’un échantillon de sang permettent le plus souvent de poser le diagnostic de maladie peroxysomale [6], [7], [8]. Le bilan initial comprendra le dosage des acides gras à très longue chaîne, des acides pristanique et phytanique plasmatiques et des plasmalogènes érythrocytaires. Ce bilan pourra être complété par le dosage plasmatique de l’acide pipécolique ainsi que des précurseurs des acides biliaires (DHCA et THCA). Un dosage du cortisol et de l’ACTH à 8 heures permet également d’orienter vers l’insuffisance surrénalienne d’une ALD.

Pour les défauts de la biogenèse, il sera aussi opportun d’établir une culture de fibroblastes cutanés en vue de la réalisation d’examens plus spécialisés tels que l’étude morphologique des peroxysomes, des dosages enzymatiques, des tests métaboliques ou même des tests de complémentation. Le Tableau S24-P02-C06-IIIrésume les principales altérations biologiques qui caractérisent les maladies peroxysomales les plus classiques. On notera aussi l’élévation du taux plasmatique de L-pipécolate dans le syndrome de Zellweger ainsi que l’augmentation des concentrations urinaires en oxalate et glycolate dans l’hyperoxalurie de type 1. Un arbre décisionnel orientant le diagnostic des maladies peroxysomales est donné en figure S24-P02-C06-2. Une fois le diagnostic orienté par les examens biochimiques, l’analyse mutationnelle des gènes (voir Tableau S24-P02-C06-I) permettra d’établir définitivement ce diagnostic.

Figure S24-P02-C06-2 Arbre décisionnel pour le diagnostic des principales pathologies peroxysomales. (Toutes les maladies du peroxysome ne sont pas indiquées.) AGTLC : acides gras à très longue chaîne ; DHCA : acide dihydroxycholestanoïque ; THCA : acide trihydroxycholestanoïque ; RCDP : chondrodysplasie ponctuée rhizomélique ; X-ALD : adrénoleucodystrophie liée à l’X ; N : taux normal ;  : taux augmenté ;  : taux diminué.

 

Tableau S24-P02-C06-III Altérations des paramètres du bilan biologique peroxysomal et diagnostic biologique des principales maladies peroxysomales.

Paramètre
biologique

Défauts de la biogenèse

Déficits isolés

Spectre
du syndrome
de Zellweger

Déficit
en acyl-CoA oxydase (ACOX1)

Déficit en protéine bifonctionnelle

Chondrodysplasie ponctuée rhizomélique
(type 1 ou 5)

Adrénoleucodystrophie liée à l’X

Maladie
de Refsum

AGTLC plasmatiques

N

N

Acide pristanique plasmatique

N-

N

N-

N

N

N

Acide phytanique plasmatique

N-

N

N-

N-

N

DHCA et THCA plasmatiques

N

()

N

N

N

Plasmalogènes érythrocytaires

N

N

N

N

Peroxysomes*

absents

anormaux

anormaux

présents

présents

présents

AGTLC : acides gras à très longue chaîne ; DHCA : acide dihydroxycholestanoïque ; THCA : acide trihydroxycholestanoïque ; N : taux normal ; : taux augmenté ; N- : taux normal à augmenté (selon l’apport exogène); () : taux pas augmenté chez tous les patients ; : taux diminué. * : dans les fibroblastes cutanés en culture ou dans le foie.

Les paramètres présentés sont normaux dans l’hyperoxalurie de type 1 et l’acatalasémie. Le taux plasmatique du L-pipécolate est élevé dans le syndrome de Zellweger ; les taux urinaires de l’oxalate et du glycolate sont augmentés dans l’hyperoxalurie de type 1.

 

Le diagnostic prénatal repose de plus en plus sur l’analyse mutationnelle (recherche des mutations identifiées chez le cas index et/ou les parents). En l’absence du défaut génique parfaitement identifié, ce diagnostic peut être proposé grâce aux mêmes tests biochimiques qu’en situation post-natale, en utilisant des cellules amniotiques en culture, des villosités choriales ou du sang fœtal.

Approche thérapeutique

Syndrome de Zellweger

Il n’y a pas de traitement curatif du SZ. La prise en charge doit se focaliser sur l’amélioration de la qualité de vie, souvent avec un suivi par un centre de rééducation. Une supplémentation en vitamines A, D, E et K est recommandée du fait d’une malabsorption des lipides dans le SZ. De nombreux patients nécessitent une alimentation par gastrostomie. En cas d’atteinte hépatique avec cholestase, l’apport oral d’acides biliaires peut parfois être utile. Chez le patient de plus de 12 mois, l’oxalurie doit être surveillée, car elle peut entraîner une insuffisance rénale. Un appareillage auditif peut parfois aussi être nécessaire du fait de troubles de l’audition. Au moins un tiers des patients nécessitent des traitements anticonvulsivants.

Adrénoleucodystrophie liée à l’X

Les atteintes encéphaliques démyélinisantes de l’enfant peuvent bénéficier d’une greffe allogénique de moelle osseuse, qui peut permettre une stabilisation définitive des lésions cérébrales. Pour être utile, cette greffe doit absolument être précoce avant l’apparition de signes cliniques et/ou radiologiques évolués, d’où l’importance du diagnostic précoce (notamment chez les sujets où l’insuffisance surrénale précède les signes neurologiques) et du dépistage des sujets porteurs asymptomatiques dans la famille d’un sujet atteint. Une surveillance par IRM est nécessaire tous les 6 mois jusqu’à 12 ans puis de manière annuelle. Les adultes atteints d’adrénomyéloneuropathie peuvent également bénéficier de greffe allogénique avant l’apparition des signes neurologiques centraux. Dans le futur, une transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques corrigées génétiquement par un vecteur lentiviral pourrait constituer une alternative à l’allogreffe, des résultats encourageants ayant été obtenus chez deux patients.

Un traitement diététique des patients atteints d’AMN par l’huile de Lorenzo (triglycérides à base d’acides oléique et érucique) peut être proposé, mais l’efficacité de ce régime reste controversée [2].

Maladie de Refsum

Le traitement diététique de la maladie de Refsum a pour objectif de diminuer les taux d’acide phytanique. Ceci peut être obtenu par un régime pauvre en acide phytanique (< 10 mg/j) et phytol libre [1]. Il faut éviter les pertes de poids rapides ou les périodes de jeûne prolongé, les apports excessifs en caféine et autres stimulants adrénergiques. Ce type de régime est efficace sur le court terme, mais également sur le long terme. Actuellement, il est beaucoup moins restrictif qu’auparavant et la compliance est meilleure. Parfois, en cas de décompensation aiguë avec atteinte sévère, la plasmaphérèse (ou LDL aphérèse) peut être utilisée pour diminuer rapidement le taux d’acide phytanique. L’utilisation de ces deux stratégies n’est pas encore bien codifiée et certains auteurs utilisent le régime seul tandis que certaines équipes associent régime diététique et échanges plasmatiques mensuels ou bimensuels. Récemment, deux patients ont été traités avec de l’orlistat, un inhibiteur de la lipase intestinale bloquant la digestion des triglycérides, avec une diminution des taux d’acide phytanique.

RCDP

La restriction en acide phytanique peut être utile dans les formes modérées. La chirurgie de la cataracte est parfois nécessaire, de même qu’une gastrostomie en raison de la dénutrition ou des inhalations répétées. La vaccination contre le VRS et la grippe doit être proposée.

Un suivi avec évaluation de la vision, de l’audition, des anomalies orthopédiques, le contrôle de l’épilepsie et la prévention des infections respiratoires sont recommandés.

Conclusion

Les maladies métaboliques dues à des anomalies de la formation, de la division ou des fonctions des peroxysomes sont nombreuses avec des présentations cliniques hétérogènes. Leur connaissance s’est améliorée ces dernières années avec l’identification précise des défauts enzymatiques et moléculaires. Il reste cependant de nombreux champs d’investigations à explorer, en particulier celui de la prise en charge thérapeutique, grâce possiblement à l’apport de modèles animaux.

Bibliographie

1. BALDWIN EJ, GIBBERD FB, HARLEY C et al. The effectiveness of long-term dietary therapy in the treatment of adult Refsum disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2010, 81 : 954-957.
2. ENGELEN M, KEMP S, DE VISSER M et al. X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management. Orphanet J Rare Dis, 2012, 7 : 51.
3. HONSHO M, YAMASHITA S, FUJIKI Y. Peroxisome homeostasis: Mechanisms of division and selective degradation of peroxisomes in mammals. Biochim Biophys Acta, 2016, 1863 : 984-991.
4. HOPPE B. An update on primary hyperoxaluria. Nat Rev Nephrol, 2012, 8 : 467-475.
5. POLL-THE BT, GARTNER J. Clinical diagnosis, biochemical findings and MRI spectrum of peroxisomal disorders. Biochim Biophys Acta, 2012, 1822 : 1421-1429.
6. STEINBERG SJ, DODT G, RAYMOND GV et al. Peroxisome biogenesis disorders. Biochim Biophys Acta, 2006, 1763 : 1733-1748.
7. WANDERS RJ. Metabolic functions of peroxisomes in health and disease. Biochimie, 2014, 98 : 36-44.
8. WATERHAM HR, EBBERINK MS. Genetics and molecular basis of human peroxisome biogenesis disorders. Biochim Biophys Acta, 2012, 1822 : 1430-1441.
9. WHITE AL, MODAFF P, HOLLAND-MORRIS F et al. Natural history of rhizomelic chondrodysplasia punctata. Am J Med Genet A, 2003, 118A : 332-342.
10. WILLS AJ, MANNING NJ, REILLY MM. Refsum’s disease. QJM, 2001, 94 : 403-406.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Astudillo L, Sabourdy F, Touati G, Levade T. Maladies peroxysomales héréditaires. In : L Guillevin, L Mouthon, H Lévesque. Traité de médecine, 5e éd. Paris, TdM Éditions, 2020-S24-P02-C06 : 1-8.