S30-P02-C07 Biomédicaments à action ciblée dans les maladies auto-immunes et inflammatoires systémiques

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S30

Thérapeutique

Claire Le Jeunne
Date de mise à jour : En cours de modification

Chapitre S30-P02-C07

Biomédicaments à action ciblée dans les maladies auto-immunes et inflammatoires systémiques

Renaud Felten, Marc Scherlinger, Kévin Bigaut et Jean Sibilia

 

Les IMID (immune mediated inflammatory diseases) regroupent des affections complexes auto-immunes et auto-inflammatoires. Leur mécanisme met en jeu de nombreux médiateurs de l’immunité innée et adaptative dont de grandes voies cytokiniques (TNF, IL-6, IL-1, etc.), des cellules-clés comme le lymphocyte T et le lymphocyte B mais aussi d’autres acteurs (polynucléaires, cellules dendritiques, macrophages, mastocytes, etc.).

Ère des biomédicaments dans les maladies inflammatoires

L’ère des biomédicaments à action ciblée débute fin des années 90 par les anti-TNFα. Aujourd’hui de nombreuses molécules ont été évaluées dont près d’une dizaine sont commercialisées dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), les spondyloarthrites (SpA) et plus récemment dans le lupus systémique (bélimumab), les vascularites à ANCA (rituximab) et l’artérite à cellules géantes (tocilizumab). Ces nouvelles molécules ont aussi un grand succès dans la sclérose en plaque et d’autres maladies neurologiques (myasthénie, neuromyélite optique), dans les maladies inflammatoires de l’intestin (maladie de Crohn et rectocolite ulcéro-hémorragique) et dans différentes affections dermatologiques (psoriasis, maladie de Verneuil, etc.). Ces biomédicaments sont des anticorps mononoclaux ou des protéines de fusion. De nombreux autres biomédicaments sont en cours de développement, mais il y a aussi de petites molécules chimiques ciblant les voies de signalisation (inhibiteurs de kinases) ou des molécules avec des actions originales, tels que des modulateurs de l’immunité et de mécanismes cellulaires importants comme l’autophagie ou les phosphodiestérases.

Biosimilaires

Le développement de biosimilaires a permis une optimisation de l’utilisation de ces biomédicaments grâce à un coût moins élevé. Ces biosimilaires, dont les premiers ont été ceux de l’infliximab, sont des molécules biologiques présentant la même séquence d’acide aminés mais qui peuvent différer notamment en termes de modification post-traductionnelle. La bioéquivalence est contrôlée par les agences internationales [European Medicines Agency (EMA), Food and Drug Administration (FDA)] et le biosimilaire doit démontrer sa non infériorité par rapport au médicament princeps dans une indication représentative, permettant l’extrapolabilité à l’ensemble des indications. A noter, en cas d’immunisation contre une molécule biologique (ie, infliximab princeps), il est inutile de prescrire son biosimilaire car les anticorps anti-médicaments neutralisant reconnaissent les parties variables (spécifique de l’antigène) qui sont peu modifiées entre le princeps et le biosimilaire..

Nomenclature des biomédicaments

La nomenclature internationale des biomédicaments a considérablement simplifié la classification de ces molécules grâce à des suffixes « spécifiques » comme par exemple ceux des anticorps monoclonaux (–ximab = chimérique ; –zumab = humain ; –mumab = humanisé) (Tableau S30-P02-C07-I).

 

Tableau S30-P02-C07-I La nomenclature des biomédicaments.

Radical

Suffixe

Anticorps monoclonaux

Radical A (= cible de l’anticorps monoclonal)

l(i)– : système immunitaire

s(o)– : os

t(u)– : tumeur

k(i)– : interleukines

ne– : neurones

Radical B (= origine de l’anticorps monoclonal)

o– : souris

u– : humain

xi– : chimérique

xizu– : chimérique humanisé

zu– : humanisé

mab : monoclonal anti-bodies

Protéines de fusion

ner– : récepteur du TNF alpha

ta– : récepteur CTLA4-na– : récepteur des IL-1

cept

Utilisation pratique des biomédicaments

Pour faciliter l’utilisation de ces biomédicaments la communauté médicale s’est mobilisée sous l’égide du CRI (Club Rhumatisme et Inflammation) pour proposer des fiches pratiques rédigées par des groupes multidisciplinaires d’experts [https://cri-net.com/dernieres-mises-a-jour] dont celles pour les anti-TNF alpha ont été approuvées par l’HAS [5].

Ce chapitre sera consacré aux biomédicaments immunomodulateurs à action ciblée (anticorps monoclonaux et protéines de fusion) actuellement disponibles en France et disposant d’au moins une AMM dans les rhumatismes inflammatoires, les maladies auto-immunes systémiques, les maladies neurologies ou dermatologiques inflammatoires ou les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. L’objectif est d’en préciser le mode d’action, les indications « officielles » (AMM), les autres indications reconnues par les experts, ainsi que les principales données de tolérance issues des études randomisées, mais aussi de l’expérience des registres.

Tableau S30-P02-C07-II Principales caractéristiques des biomédicaments disponibles en France en 2024 classés par mécanisme d’action.
Mécanisme d’actionTraitement (DCI)StructureVoie d’administrationPosologie usuelleIndications et AMM[a]
Anti-TNF-αInfliximabIgG1 κ monoclonal chimérique (souris/humain)Perfusion IV

ou Injection SC

De 3 mg/kg à 7,5 mg/kg, J0, J15, J45 puis toutes les 8 semaines

 

SC : 120 mg toutes les 2 semaines, 4 semaines après induction IV (2 perfusions)

PR [a] Spondyloarthrite axiale radiographique (axSpA-r) uniquement [a] Crohn et RCH [a] Rhumatisme psoriasique [a]
Psoriasis [a]Uvéites
Maladie de Behçet
Sarcoïdose
Anti-TNF-α et lymphotoxineÉtanerceptProtéine de fusion récepteur soluble du TNFα-IgGInjection SC50 mg par semainePR [a] axSpA-r et non radiographique (-nr) [a] AJI [a]
Rhumatisme psoriasique [a]
Psoriasis [a]
Anti-TNF-αAdalimumabIgG1 κ monoclonal humainInjection SCDe 40 à 80 mg toutes les 2 semainesPR [a] axSpA [a] Rhumatisme psoriasique [a] Psoriasis [a] Crohn et RCH [a] AJI [a] Uvéites [a]
Hidrosadénite suppurée [a]Sarcoïdose Vascularites
Anti-TNF-αCertolizumabFab d’IgG monoclonal humanisé pégyléeInjection SC2 injections de 200 mg à S0, S2 et S4 puis 200 mg toutes les 2 semaines ou 400 mg 1 fois par moisPR [a] axSpA [a] Rhumatisme psoriasique [a]

 

Anti-TNF-αGolimumabIgG1 κ   monoclonal humainInjection SC50 mg par mois (possibilité de monter à 100 mg/mois si > 100kg)PR [a] axSpA [a] Rhumatisme psoriasique [a] AJI [a] RCH [a]
Anti-CD20 (lymphocyte B)RituximabIgG1 κ   monoclonal chimériquePerfusion IVDe 500 mg à 1 g à 2 semaines d’intervalle puis par 6 mois

 

Ou 375 mg/m² en 4 cures séparées d’une semaine

PR [a] Vascularites à ANCA [a]

LES Syndrome de Gougerot-Sjögren Cytopénies (PTI, AHAI) Syndrome hyper IgG4 Vascularite hypocomplémentémique

Syndrome de Goodpasture Myasthénie Maladies du spectre de la neuromyélite optique Neuropathies avec anti-MAG

Anti-CD20 (lymphocyte B)OcrelizumabIgG1 κ  monoclonal humaniséPerfusion IV300 mg à 2 semaines d’intervalle puis 600mg par 6 moisSclérose en plaques rémittente-récurrente et progressive primaire [a]
Anti-CD20 (lymphocyte B)OfatumumabIgG1 κ  monoclonal humanInjection SC20 mg aux semaines 0, 1 et 2 puis tous les moisSclérose en plaques rémittente-récurrente [a]
Anti-CD19 (lymphocyte B et plasmablaste)InebilizumabIgG1 κ  monoclonal humaniséPerfusion IV300 mg à 2 semaines d’intervalle puis 300 mg par 6 moisMaladie du spectre de la neuromyélite optique avec anticorps anti-AQP4 positifs [a]
Inhibition
de la costimulation
AbataceptProtéine de fusion CTLA-4 et un Fc de IgG1Perfusion IV

ou Injection SC

10 mg/kg par mois IV

125 mg par semaineSC

PR [a] AJI [a] Rhumatisme psoriasique [a] *

LES

Anti-récepteur
de l’IL-6
TocilizumabIgG1 κ  monoclonal humaniséPerfusion IV

ou Injection SC

De 4 à 8 mg/kg IV par mois

162 mg/sem SC

PR [a] AJI [a] Artérite à cellule géante [a]

Maladie de Castleman
Maladie de Still

Amylose AA
Sclérodermie systémique

PPR cortico-dépendante

COVID-19 sévère

Complications CAR-T cell

Anti-récepteur
de l’IL-6
SarilumabIgG1 κ monoclonal humainInjection SC200 mg toutes les 2 semainesPR [a]
Anti-récepteur de l’IL-6SatralizumabIgG2 κ  monoclonal humaniséInjection SC120 mg aux semaines 0, 2 et 4 puis toutes les 4 semainesMaladie du spectre de la neuromyélite optique avec anticorps anti-AQP4 positifs [a]
Anti-récepteur
de l’IL-1
AnakinraAntagoniste
du récepteur
de l’IL-1
Injection SCDe 100 à 200 mg/jPR [a] Maladie de Still [a] Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS) [a]

AJI

Goutte réfractaire

Anti-IL1CanakinumabIgG1 κ   monoclonal humainInjection SC150 mg tous les 2 mois ou 150
à 300 mg toutes les 4 semaines
si FMF / TRAPS / HIDS / MKD
Syndromes de fièvres périodiques [a] Maladie de Still [a]
Goutte réfractaire [a]AJI
Anti-BAFFBélimumabIgG1 λ  monoclonal humainPerfusion IV10 mg/kg aux jours 0, 14 et 28
du traitement, puis toutes les 4 semaines
LES [a]
Anti-IL-12 / IL-23 (p40)UstékinumabIgG1 κ  monoclonal humainInjection SC

La première dose
de STELARA est administrée par voie IV dans le Crohn

45 mg administrée par voie SC, suivie d’une dose de 45 mg
4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines.
Psoriasis cutané [a]
Rhumatisme psoriasique [a]
Maladie de Crohn [a]
Anti-IL23 (p19)RisankizumabIgG1 κ  monoclonal humaniséInjection SC150 mg administrés par injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, et toutes les 12 semaines par la suite.

Pour la maladie de Crohn, 600 mg administrés par perfusion intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8, suivis de 360 mg administrés par injection sous-cutanée à la semaine 12, et toutes les 8 semaines par la suite.

Psoriasis cutané [a]
Rhumatisme psoriasique [a]
Maladie de Crohn [a]
Anti-IL23 (p19)GuselkumabIgG1 κ  monoclonal humainInjection SC100 mg (seringue ou stylo prérempli) en injection sous-cutanée à la semaine 0, suivie d’une injection de 100 mg à la semaine 4 puis en entretien toutes les 8 semainesPsoriasis cutané [a]
Rhumatisme psoriasique [a]
Anti-IL23 (p19)TildrakizumabIgG1 κ  monoclonal humaniséInjection SC100 mg administrée par injection sous-cutanée, administrée aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semainesPsoriasis cutané [a]
Anti-IL-17ASécukinumabIgG1 κ  monoclonal humainInjection SC150 à 300 mg aux semaines 0, 1, 2, 3 et 4 en traitement d’initiation, puis tous les moisPsoriasis cutané [a] Rhumatisme psoriasique [a]

axSpA [a] Hidrosadénite suppurée [a]

Anti-IL-17AIxékizumabIgG4 monoclonal humaniséInjection SC160 mg en injection SC (deux injections de 80 mg) à la semaine 0, suivie de 80 mg (une injection) toutes les 2 à 4 semainesPsoriasis cutané [a] Rhumatisme psoriasique [a]

axSpA [a]

Anti-récepteur A de IL17BrodalumabIgG2 humainInjection SC210 mg en injection sous-cutanée, administrée aux semaines 0, 1 et 2, suivie de 210 mg toutes les deux semainesPsoriasis cutané [a]
Anti-IL17A et FBimékizumabIgG1 κ  humaniséInjection SC320 mg (administrée sous forme de 2 injections sous-cutanées de 160 mg chacune) aux semaines 0, 4, 8, 12, 16 et toutes les 8 semaines par la suite dans le psoriasis cutané

1 dose de 160 mg toutes les 4 semaines dans les SpA et RPso

Psoriasis cutané [a] Rhumatisme psoriasique [a]

axSpA [a]

anti-Récepteur interférons de type I (IFNAR1)AnifrolumabIgG1 κ monoclonal humainIV

SC prévue en 2025

300mg semaine toutes les 4 semainesLES non rénal [a]
Anti-VLA-4NatalizumabIgG4, monoclonal humaniséIV ou SC300 mg toutes les 4 semainesSclérose en plaques rémittente-récurrente [a]
Anti-VLA-4VedolizumabIgG1 κ  monoclonal humanisé Perfusion IV

ou Injection SC

300 mg aux semaines 0, 2 et 6 puis toutes les 8 semaines

SC : 108 mg une fois toutes les 2 semaines

Rectocolite hémorragique [a]

Maladie de Crohn [a]

Pochite chronique [a]

Anti-C5EculizumabIgG2/4 κ monoclonal humaniséPerfusion IVPhase initiale : perfusion hebdomadaire pendant 4 semaines

Phase d’entretien : perfusion bihebdomadaire

Maladie du spectre de la neuromyélite optique avec anticorps anti-AQP4 [a]

Myasthénie généralisée avec anticorps anti-RACh [a]

Hémoglobinurie paroxystique nocturne [a]

Syndrome hémolytique et urémique atypique [a]

Anti-C5RavulizumabIgG2/4 κ monoclonal humaniséPerfusion IVDose de charge : 2 perfusions à 2 semaines d’intervalle

Dose d’entretien : perfusion toutes les 8 semaines

Maladie du spectre de la neuromyélite optique avec anticorps anti-AQP4 [a]

Myasthénie généralisée avec anticorps anti-RACh [a]

Hémoglobinurie paroxystique nocturne [a]

Syndrome hémolytique et urémique atypique [a]

Tableau S30-P02-C07-III Biomédicaments disponibles par discipline et indication (AMM).

DisciplineIndicationsBiomédicaments disponiblesMécanisme d’action
DermatologiePsoriasisInfliximabAnti-TNF
Étanercept
Adalimumab
SécukinumabAnti-IL17A
Ixékizumab
BrodalumabAnti-IL17RA
BimékizumabAnti-IL17AF
UstékinumabAnti-IL12/23
GuselkumabAnti-IL23
Risankizumab
Tildrakizumab
Hidrosadénite suppuréeAdalimumabAnti-TNF
SécukinumabAnti-IL17A
Gastro-entérologieCrohnInfliximabAnti-TNF
Adalimumab
UstékinumabAnti-IL12/23
VédolizumabAnti-VLA4
RisankizumabAnti-IL23
RCHInfliximabAnti-TNF
Adalimumab
Golimumab
UstékinumabAnti-IL12/23
VédolizumabAnti-VLA4
PochiteUstékinumabAnti-IL12/23
VédolizumabAnti-VLA4
NeurologieSclérose en plaques rémittente-récurrenteNatalizumabAnti-VLA4
OcrelizumabAnti-CD20
Ofatumumab
Sclérose en plaques progressive primaireOcrelizumabAnti-CD20
Maladie du spectre de la neuromyélite optique avec anticorps anti-AQP4SatralizumabAnti-IL6R
InebilizumabAnti-CD19
EculizumabAnti-C5
Ravulizumab
Myasthénie généralisée avec anticorps anti-RAChEculizumabAnti-C5
Ravulizumab
RhumatologiePRInfliximabAnti-TNF
Étanercept
Adalimumab
Certolizumab
Golimumab
RituximabAnti-CD20
AbataceptCTLA4-Ig
TocilizumabAnti-IL6R
Sarilumab
axSpAInfliximab
Étanercept
Adalimumab
Certolizumab
Golimumab
SécukinumabAnti-IL17A
Ixékizumab
BimékizumabAnti-IL17AF
Rhumatisme PsoriasiqueInfliximabAnti-TNF
Étanercept
Adalimumab
Certolizumab
Golimumab
AbataceptCTLA4-Ig
SécukinumabAnt-IL17A
Ixékizumab
BimékizumabAnti-IL17AF
UstékinumabAnti-IL12/23
GuselkumabAnti-IL23
Risankizumab
Goutte réfractaireCanakinumabAnti-IL1
Rhumatologie / immunologie cliniqueLupus systémique non rénalBélimumabAnti-BAFF
AnifrolumabAnti-IFNAR
Néphrite lupiqueBélimumabAnti-BAFF
Vascularite à ANCARituximabAnti-CD20
Artérite à cellules géantesTocilizumabAnti-IL6R
Syndromes de fièvres périodiquesCanakinumabAnti-IL1
AnakinraAnti-IL1R
Maladie de StillCanakinumabAnti-IL1
AnakinraAnti-IL1R
UvéitesAdalimumabAnti-TNF

Figure S30-P02-C07-1 Schéma des différentes cibles thérapeutiques des biomédicaments.

Anti-TNF alpha

Structure et mode d’action

Cinq molécules anti-TNFα sont actuellement disponibles sur le marché : l’etanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le certolizumab et le golimumab. Le premier est un récepteur soluble et les quatre autres sont des anticorps monoclonaux (Figure S30-P02-C07-2).

 

Figure S30-P02-C07-2 Structure des cinq anti-TNF alpha L’infliximab, l’adalimumab et le golimumab sont des anticorps monoclonaux complets (IgG1) avec un fragment constant (Fc) capable de fixer le complément et de se lier au récepteur du Fc. L’infliximab est chimérique avec des régions variables d’origine murine et un fragment Fc humain alors que l’adalimumab et le golimumab sont entièrement humain. Le certolizumab pegol est une association du Fab d’un anticorps monoclonal humanisé à deux chaines de polyéthylène glycol, sans fragment Fc. L’etanercept est une protéine de fusion assemblant deux domaines extracellulaires du récepteur de type 2 du TNF et une région Fc d’une IgG1 humaine.

 

Ces molécules vont fixer le TNFα soluble et membranaire avec une affinité variable. L’effet principal est une inhibition du TNFα soluble et une cytotoxicité par ADCC (cytotoxicité dépendante des anticorps), CDC (cytotoxicité dépendante du complément) et parfois apoptose des cellules exprimant du TNFα membranaire (monocytes, macrophage, lymphocytes, cellules résidentes, etc.). Cette cytotoxicité est plus importante avec les anticorps monoclonaux « complets » (c’est-à-dire ayant un fragment Fc) mais elle peut aussi être observée avec l’etanercept selon le type de cellules ciblées.

Indications des anti-TNFα (Tableau S30-P02-C07-II)

Autorisation de mise sur le marché (AMM)

Polyarthrite rhumatoïde

Les anti-TNFα ont radicalement modifié la prise en charge de la PR. Ils sont indiqués dans les formes sévères non contrôlées par un traitement de fond conventionnels synthétiques (csDMARD pour conventional synthetic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug : méthotrexate, leflunomide). L’objectif thérapeutique dans les formes récentes de PR est d’obtenir une rémission complète si possible durable. Dans les formes plus anciennes, l’objectif recherché est aussi une rémission prolongée ou plus généralement un faible niveau d’activité. En cas de rémission complète durable (depuis au moins plus de 6 mois) il est recommandé de réduire ou d’espacer les doses de biomédicament généralement en maintenant le traitement de fond classique sauf s’il est mal toléré. Si la PR a des critères de sévérité comme une importante agressivité structurale (c’est-à-dire un fort potentiel destructeur) il est accepté de poursuivre plus longtemps l’anti-TNFα [1]. Il existe peu de critères prédictifs « à priori » de l’efficacité d’un anti-TNFα mais contrairement au rituximab et à l’abatacept, ils ont la même efficacité dans la PR avec et sans autoanticorps (facteurs rhumatoïdes (FR) et/ou anticorps antipeptides citrullinés (ACPA)). Les données d’efficacité et de tolérance sont difficiles à comparer d’une molécule à l’autre car il n’y a à ce jour que peu d’études face/face comparant ces biomédicaments entre eux.

Spondyloarthrites et autres indications avec une AMM

Les anti-TNFα ont aussi démontré leur efficacité dans les spondyloarthrites, le rhumatisme psoriasique, le psoriasis cutané, les entérocolopathies inflammatoires et les arthrites juvéniles idiopathiques (AJI). L’etanercept semble être moins efficace que les anticorps monoclonaux dans la maladie de Crohn et dans les maladies granulomateuses. Cette différence pourrait s’expliquer par l’absence d’action sur le TNF membranaire.

Ainsi, comme résumé dans le Tableau S30-P02-C07-II, les anti-TNFα ont de nombreuses indications dont douze pour l’adalimumab. Cela fait de ces molécules des immunomodulateurs anti-inflammatoires extrêmement utiles.

Indications potentielles hors AMM en France

En-dehors des AMM certaines maladies rares peuvent bénéficier de ces traitements, car il existe dans la littérature des arguments de niveau de preuve réduits mais validés par des experts. Cette prescription ne peut se faire qu’après une concertation multidisciplinaire et une évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement dans un centre expert. Parmi ces indications rares, on peut citer les sarcoïdoses rebelles et la maladie de Behçet. Dans ces indications, il est préférable d’utiliser un anticorps monoclonal anti-TNF plutôt qu’un récepteur soluble. Ils ne sont pas recommandés dans la sclérodermie systémique et dans les myopathies inflammatoires en raison d’un potentiel rôle pro-fibrosant notamment pulmonaire ni dans le syndrome de Gougerot-Sjögren primaire en raison d’un potentiel risque (non démontré) de lymphome.

Tolérance

Une vingtaine d’années d’expériences a permis de mieux cerner les effets indésirables des anti-TNFα en particulier lors de traitements prolongés. Cependant il y a des risques rares qui pourraient n’apparaitre qu’après une exposition chronique plus longue ce qui incite à poursuivre la surveillance notamment par des registres ou par d’autres analyses « vraie vie ».

Risque infectieux

Le risque infectieux documenté avec les anti-TNFα est de l’ordre de 5 à 7 infections sévères pour 100 patients-années avec une fréquence plus élevée pendant les premiers mois de traitement. Une infection sévère est définie par une infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement intraveineux (IV). Les facteurs de risque infectieux identifiés sous anti-TNFα sont l’âge, la corticothérapie, la présence de facteurs rhumatoïdes et le taux de CRP.

Il a été décrit des réactivations de tuberculose latente sous anti-TNFα, le plus souvent extra-pulmonaire. Ces infections, qui sont moins fréquentes sous etanercept qu’avec les anticorps monoclonaux, sont beaucoup plus rares depuis l’application systématique de mesures prophylactiques. D’autres infections opportunistes ont été décrites en particulier des légionelloses et des listérioses mais ce risque, très rare, dépend du niveau d’immunodépression individuel qui est lié à de nombreux autres facteurs.

Risque néoplasique

À ce jour aucune étude n’a permis d’affirmer une augmentation du risque d’induction ou de rechute d’un cancer solide en dehors des carcinomes cutanés (baso– et spinocellulaire) et, selon les études, des mélanomes. La cohorte nord-américaine de la NDBRD (National Data Base for Rheumatic Diseases) a permis de montrer que le risque global de cancer solide n’est pas plus élevé que dans la population générale grâce au registre national des cancers américains (US National Cancer Institute SEER – Surveillance, Epidemiology and End-Results) [4]. Ce risque ajusté en fonction de l’âge et du sexe n’est pas augmenté avec une incidence globale des cancers (SIR, Standardized Incidence Ratio) à 1,0 (IC95 1,0-1,1). Dans l’état actuel des connaissances il y a peu de données concernant le risque néoplasique en cas de facteur favorisant ou de lésion pré néoplasique. Le risque de lymphome semble supérieur chez les patients atteints de PR traités par anti-TNFα mais ce risque semble lié à l’activité de la PR. Cependant certains auteurs critiquent les faiblesses méthodologiques de ces études d’incidence qui se comparent à la population générale et non pas à un groupe contrôle de patients avec des facteurs de risque, des antécédents et une prise en charge comparable. Ainsi, il n’y a pas de risque néoplasique avec les anti-TNFα mais il reste à déterminer l’évolution pour les traitements très prolongés (supérieur à 10-20 ans).

Réactions locales

Dans 5 à 50 % des cas les anti-TNFα par voie sous cutanée (SC) sont responsables de réactions locales. Ces réactions sont souvent bénignes (prurit, douleur, érythème, etc.) et n’entrainent généralement pas d’arrêt du traitement. Sous infliximab, mais aussi avec d’autres anti-TNFα, il a été observé des manifestations générales le plus souvent en début de traitement. Les patients peuvent présenter au moment ou dans les heures suivant la perfusion de la fièvre, des frissons, des nausées ou d’autres manifestations générales qui s’amendent au fil des cures. Cependant d’authentiques réactions sévères à la perfusion ont été décrites et justifient l’arrêt du traitement. Des réactions d’hypersensibilité retardées ont aussi été observées mais elles sont plus rares.

Insuffisance cardiaque et risque cardio-vasculaire

Des cas d’aggravation ou plus rarement d’induction « de novo » d’une insuffisance cardiaque congestive ont été décrit, contre indiquant l’introduction d’un anticorps monoclonal anti-TNFα chez les insuffisants cardiaques de stade III ou IV de la NYHA. Ce risque n’a pas été confirmé avec l’étanercept.

En revanche, les anti-TNF alpha pourraient apporter un bénéfice cardio-vasculaire en réduisant le sur-risque d’infarctus du myocarde et à un degré moindre d’accident vasculaire cérébral.

Immunogénicité et réactions auto-immunes

Une immunisation contre la molécule avec l’apparition d’anticorps anti-biomédicaments (Antidrug Antibodies, ADA) dont certains sont neutralisants, pourrait expliquer une perte d’efficacité mais aussi des réactions d’intolérance. Dans la PR, l’adjonction de méthotrexate (ou de leflunomide ou salazopyrine) permet de réduire l’apparition d’ADA contre les anti-TNFα (notamment l’adalimumab). En comparaison avec les monoclonaux (de surcrois pour l’infliximab qui est chimérique souris), l’étanercept et le certolizumab semblent moins immunogènes en raison de leur structure (protéine de fusion).

L’apparition d’une auto-immunité caractérisée par la présence d’autoanticorps, notamment d’anticorps anti-nucléaires et d’anti-ADN (principalement d’isotype IgM qui non pathogènes) est observée chez près de 25 % des patients traités par anticorps monoclonaux anti-TNFα. Ces auto-anticorps ont rarement des conséquences cliniques. De rares cas de lupus induits ont été rapportés nécessitant l’arrêt du traitement. D’autres affections auto-immunes ou présumées de mécanisme auto-immun ont été décrites sous anti-TNFα (le plus souvent sous anticorps monoclonaux) : des manifestations neurologiques centrales et périphériques, des hépatites auto-immunes, des cytopénies, des néphropathies à auto-anticorps, etc.

Effets paradoxaux

Les anti-TNFα sont susceptibles d’entraîner des réactions paradoxales, c’est-à-dire des manifestations cliniques qui, théoriquement, sont médiées par le TNFα et donc potentiellement améliorées par un traitement anti-TNFα. Les plus fréquentes sont des lésions psoriasiformes (parfois pustuleuses), plus rarement des arthrites, des uvéites et des poussées de maladies inflammatoires digestives. Il existe aussi une induction de granulomatoses « sarcoïdose-like » paradoxales. Les mécanismes de ces réactions paradoxales rares sont mal connus, mais font intervenir des déséquilibres cytokiniques et peut être des facteurs infectieux microbiens inducteurs qui à ce jour ne sont pas connus. Bien qu’il puisse exister un effet classe dans ces manifestations, les réactions psoriasiformes semblent plus fréquentes avec traitements les monoclonaux (ie, adalimumab) tandis que les réactions granulomateuses sont plus fréquentes sous étanercept, ce qui peut motiver un switch intra-classe dans ces situations.

En pratique

Bilan pré-thérapeutique

La prescription d’un anti TNFα doit se faire après discussion du rapport bénéfice/risque selon l’indication. Un bilan pré-thérapeutique après un interrogatoire et un examen clinique complet permet d’éliminer les contre-indications à rechercher (Tableau S30-P02-C07-III). Il est recommandé de rechercher une tuberculose latente qui nécessiterait une antibiothérapie préalable. Ce dépistage repose sur un interrogatoire minutieux, une radiographie du thorax et un test interféron qui analyse la production d’interféron gamma par les lymphocytes T du patient (test IGRA : QFT TB gold IT® et Tspot TB®).

 

Tableau S30-P02-C07-III Bilan pré-thérapeutique avant anti-TNF alpha (références : les fiches du CRI).

Examens complémentaires

À la recherche de …

Contre-indications

Hémogramme

Cytopénies, hémopathies

Hypersensibilité aux principes actifs ou aux excipients

Tuberculose évolutive

Infections sévères : sepsis, abcès, infections opportunistes

Insuffisance cardiaque modérée à sévère (stade III/IV NYHA)

Néoplasie de moins de 5 ans ou cancer non traitée ou en cas d’atteinte ganglionnaire ou métastatique (sauf cas particuliers)

Transaminases

Cytolyse hépatique

Sérologies VIH, VHB, VHC

Infection virale chronique active

Électrophorèse des protéines sériques

Gammapathie monoclonale, hypogammaglobulinémie, hémopathies

Radiographie ou scanner thoracique

IDR et/ou test Interféron (IGRA)

Recherche de tuberculose latente ou active

Anticorps anti-nucléaires et anti DNA natif

Évaluation du statut initial en raison du risque de réactions auto-immunes

Test de grossesse (βHCG)

Grossesse

Abréviations. VIH : virus de l’immunodéficience, VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; VHE : virus de l’hépatite E ; IDR : intradermo-réaction à la tuberculine ; IGRA : interféron gamma release essay ; NYHA : New York Heart Association

Calendrier vaccinal (Tableau S30-P02-C07-IV)

Des recommandations françaises de vaccination des personnes immunodéprimées ont été proposées en 2012 par le Comité Technique des Vaccinations (CTV) de la Haute Autorité de Santé (HAS) [2] ) actualisées en 2014 [Réf à insérer ici : https://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=504].

 

Tableau S30-P02-C07-IV Recommandations vaccinales chez les patients atteints d’une maladie auto-immune et traités par biothérapie. Selon le rapport du Haut Conseil de la Santé Public (HCSP) de 2014.

Vaccins
contre-indiqués

Vaccins spécifiquement recommandés

Vaccins recommandés comme en population générale

BCG

Fièvre jaune

Grippe vivante atténuée

ROR

Varicelle

Rotavirus

Grippe saisonnière

Pneumocoque

SARS-CoV-2

Diphtérie, Tétanos,
Polio et Coqueluche

Hépatite B*

Haemophilus
influenzae b**

Méningocoque C (conjugué) **

Papillomavirus***

Abréviations. ROR : rougeole, oreillons, rubéole ; BCG : tuberculose.

*Le vaccin contre l’hépatite B est recommandé chez les sujets qui vont bénéficier d’un traitement immunosuppresseur.

**Les vaccins contre l’Haemophilus Influenzae b et le meningocoque C ont été recommandés chez l’immunodéprimé et jusqu’à l’âge de 24 ans dans la population générale pour le meningocoque C.

***Le vaccin contre le papillomavirus n’a pas d’indication spécifique en cas d’immunosuppresseurs mais doit être programmé avant l’introduction d’un traitement immunosuppresseur notamment chez la jeune fille atteinte d’un lupus.

Cas de souhait de grossesse (Tableau S30-P02-C07-V)

Le CRAT (Centre de Référence sur les Agents Tératogènes) et les sociétés savantes recommandent d’arrêter l’anti-TNFα lors de la déclaration d’une grossesse sauf si la pathologie inflammatoire justifie, dans une réflexion bénéfice/risque, la poursuite de ce traitement. Il faut savoir que les monoclonaux s’accumulent chez le foetus (via l’expression de FcgR de haute affinité par le placenta) qui nait avec de forts taux circulants d’anti-TNF. Ces nouveaux nés sont donc considérés immunodéprimés durant les 6 premiers mois de vie avec une contre-indication absolue aux vaccins vivants. S’il faut poursuivre les anticorps monoclonaux anti-TNFα en début de grossesse en raison de la sévérité et de l’activité de la maladie il faudra préférer le certolizumab, qui en l’absence de fragment Fc passe ainsi moins facilement la barrière placentaire lui ayant permis d’obtenir une AMM chez la femme enceinte [3].

 

Tableau S30-P02-C07-V Recommandations de la British Society for Rheumatology sur la prescription de médicaments pendant la grossesse et l’allaitement [Réf à insérer ici https://doi.org/10.1093/rheumatology/keac551].
Biomédicaments à action cibléePéri-conceptionPremier trimestreDeuxième et troisième trimestreAllaitementExposition paternelle
Anti-TNF
InfliximabAutoriséAutoriséAutoriséAutoriséAutorisé
EtanerceptAutoriséAutoriséAutoriséAutoriséAutorisé
AdalimumabAutoriséAutoriséAutoriséAutoriséAutorisé
CertolizumabAutoriséAutoriséAutoriséAutoriséAutorisé
GolimumabAutoriséAutoriséAutoriséAutoriséAutorisé
Autres mode d’action
Anti-CD20Envisager d’arrêter à la conceptionMaladie grave en l’absence d’alternativesMaladie grave en l’absence d’alternativesAutoriséAutorisé
Anti-IL-6Envisager d’arrêter à la conceptionMaladie grave en l’absence d’alternativesMaladie grave en l’absence d’alternativesAutoriséAutorisé
Anti-IL-1Envisager d’arrêter à la conceptionMaladie grave en l’absence d’alternativesMaladie grave en l’absence d’alternativesAutoriséAutorisé
AbataceptEnvisager d’arrêter à la conceptionMaladie grave en l’absence d’alternativesMaladie grave en l’absence d’alternativesAutoriséAutorisé
BelimumabEnvisager d’arrêter à la conceptionMaladie grave en l’absence d’alternativesMaladie grave en l’absence d’alternativesAutoriséAutorisé
Anti-IL-17Envisager d’arrêter à la conceptionMaladie grave en l’absence d’alternativesMaladie grave en l’absence d’alternativesAutoriséAutorisé
Anti-IL-12/23Envisager d’arrêter à la conceptionMaladie grave en l’absence d’alternativesMaladie grave en l’absence d’alternativesAutoriséAutorisé

Cas d’antécédents de cancer

En cas de cancer solide récent, quelle que soit sa forme (carcinome cutané exclu), il est recommandé de ne pas débuter un traitement anti-TNFα.  En cas de cancer récent en rémission, il n’y a pas de contre-indication absolue à la prescription d’un biologique et la balance bénéfice/risque et ce quel que soit le délai. La balance bénéfice/risque doit être discutée avec l’oncologue et le patient selon le type de cancer et son risque de récidive. Dans ces situations, on évitera l’utilisation d’abatacept qui pourrait être associé à un risque oncologique plus élevé.

Anti-CD20 : rituximab et autres

Structure et mode d’action

Le rituximab est un anticorps monoclonal (IgG1) dirigé contre la molécule CD20 exprimée à la surface des cellules B du stade pré-B au stade de lymphocyte B (LB) mature. Le CD20 est absent de la surface des précurseurs des LB (PréB), des plasmablastes et des plasmocytes matures. Le rituximab entraine une destruction des LB par des mécanismes d’ADCC et de CDC. C’est un anticorps chimérique composé de domaines constants humains (chaîne lourde γ1 et chaîne légère kappa) et de domaines variables murins. En induisant une déplétion en LB il diminue la présentation des antigènes par les LB aux LT, il réduit la production d’auto-anticorps et de cytokines pro-inflammatoires. Une déplétion quasi immédiate en LB périphériques est observée après deux perfusions de 1 g effectuées à 14 jours d’intervalle, chez plus de 90 % des patients atteints de PR. Cette déplétion en LB commence habituellement à se corriger dans un délai de 6 mois avec une normalisation en 9 à 12 mois chez la majorité des patients.

L’ocrelizumab est un anticorps monoclonal humanisé, de sous-type IgG1, dirigé contre le CD20. La destruction des LB se ferait plus par ADCC que par CDC et serait plus profonde que pour le rituximab.

L’ofatumumab est un anticorps monoclonal human, de sous-type IgG1, dirigé contre le CD20. A l’inverse de l’ocrelizumab, la destruction des LB se ferait principalement par CDC que par ADCC.

Indications (voir Tableau S30-P02-C07-II)

Autorisation de mise sur le marché (AMM)

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

Le rituximab est recommandé dans la PR en cas d’échec ou d’inefficacité des autres biologiques, dont au moins un anti TNFα. Il doit être associé dans la mesure du possible au méthotrexate. Le schéma consiste en une injection IV de 1 gramme de rituximab à J1 et à J15 avec une efficacité souvent retardée de plusieurs mois (environ 3 mois). Les cures peuvent être renouvelées en cas de rechute, tous les six à douze mois en moyenne avec la possibilité de réduire les doses à 500 mg par cure. Les marqueurs immunologiques (FR ou anti-CCP positifs et IgG supérieurs à la normale) sont associés à la réponse au rituximab qui est de 48 % en leur absence et de 70 % en présence d’un d’entre eux et de 85 % en présence des deux. De plus, le rituximab pourrait avoir une efficacité dans des atteintes extra-articulaires comme les nodules et la vascularite rhumatoïde mais peut être aussi en cas d’atteinte pulmonaire interstitielle.

Vascularites à ANCA

Le rituximab a obtenu l’AMM en 2012 dans le traitement d’attaque des vascularites associées aux ANCA. Son efficacité a été prouvée, en association aux glucocorticoïdes dans le traitement d’induction de la granulomatose avec polyangéite (GPA) et de la polyangéite microscopique (MPA) sévères et actives mais pas de la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (EGPA). La dose recommandée est de 375 mg/m², administrée en IV une fois par semaine pendant quatre semaines soit quatre perfusions au total, toutefois la dose d’un gramme J1/J15 est habituellement utilisée en induction par soucis de simplicité (cf PNDS). L’étude MAINRITSAN 1 a montré la supériorité du rituximab par rapport à l’azathioprine dans le traitement d’entretien des vascularites associées aux ANCA. La poursuite de l’évaluation a suggéré, dans l’étude MAINRITSAN 2, un effet du rituximab en traitement d’entretien à la dose de 500 mg tous les six mois, comparé à une administration « à la demande » de 500 mg de rituximab selon la ré-ascension des ANCA et/ou des lymphocytes CD19.

Sclérose en plaques (SEP)

L’ocrelizumab et l’ofatumumab sont indiqués en monothérapie chez les patients adultes atteints de formes actives de SEP rémittente-récurrente (SEP RR). Seul l’ocrelizumab a obtenu l’indication dans les formes primaires progressives (SEP PP). L’ocrelizumab est un traitement IV avec un schéma consistant en injection IV de 300mg à J1 et à J15 suivi d’une injection IV uniquement de 600mg tous les 6 mois. L’ofatumumab est injecté en SC à une posologie de 20mg aux semaines 0, 1 et 2 puis tous les mois.

Indications potentielles hors AMM en France

D’autres maladies auto-immunes peuvent bénéficier d’un traitement par rituximab, quand un niveau de preuve suffisant a été validé par des experts. Cette prescription ne peut se faire qu’après une concertation multidisciplinaire et une évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement dans un centre expert.

Dans les maladies bulleuses auto-immunes le niveau de preuve d’efficacité est élevé. Il n’a actuellement pas d’AMM mais le rituximab est prescrit en cas de pemphigus cortico-résistant, cortico-dépendant ou en cas de contre-indication aux corticoïdes et de pemphigus résistant ou avec une contre-indication aux immunosuppresseurs « classiques ».

Dans le purpura thrombopénique immunologique (PTI) différentes études ont démontré une efficacité chez les patients atteints de formes chroniques (> 6 mois) et sévères (symptomatiques ou ayant des plaquettes < 30 000/mm3). Le rituximab peut être utilisé chez ces patients en cas de contre-indication ou d’échec de la splénectomie. Les immunoglobulines intraveineuses sont réservées chez l’adulte aux situations d’urgence en raison de leur efficacité transitoire (2 à 3 semaines).

Pour la prise en charge des anémies hémolytiques auto-immune la HAS a fait de nouvelles recommandations en 2009. Elles reposent sur la corticothérapie en première intention. En cas d’échec, en seconde intention, doivent être discutés au cas par cas la splénectomie ou le rituximab.

Le rituximab est proposé dans le traitement des vascularites cryoglobulinémiques dans les formes associées au VHC, en association au traitement anti viral, et dans les formes essentielles en cas d’échec des corticoïdes et/ou immunosuppresseurs.

Dans le lupus érythémateux systémique (LES) deux études prospectives randomisées ont évalué l’efficacité du rituximab sans pouvoir la démontrer : l’une dans le LES d’activité modérée à sévère sans atteinte rénale (EXPLORER) et l’autre dans les formes rénales (LUNAR). Ces deux études se sont avérées négatives si l’on se réfère au critère principal de jugement. Cependant de nombreuses études ouvertes et l’analyse de registres (comme le registre français AIR) suggèrent un intérêt du rituximab notamment en cas d’atteinte articulaire cortico-dépendante, d’atteinte rénale réfractaire, de cytopénies auto-immunes sévères et réfractaires ainsi que dans les atteintes du système nerveux central en cas d’échec ou d’intolérance aux immunosuppresseurs classiques.

Dans la sclérodermie systémique, une étude controlée randomisée japonaise (DESIRES) a montré l’efficacité du rituximab sur l’atteinte cutanée fibrosante. D’autres études suggèrent également une efficacité sur l’atteinte pulmonaire interstitielle.

Aucune efficacité n’a formellement été démontrée dans le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif et les myopathies inflammatoires. Cependant le rituximab est utilisé dans de nombreux centre de référence chez des patients réfractaires en échappement aux autres traitements.

Il y a d’autres affections médiées par les auto-anticorps comme la myasthénie, la maladie du spectre de la neuromyélite optique, le syndrome de Goodpasture, les neuropathies avec anti-MAG mais aussi le syndrome des hyper IgG4 pour lesquelles il n’y a pas encore de données de niveau de preuve élevé mais des éléments d’efficacité intéressants.

Tolérance

Risque infectieux

Le rituximab expose à un risque infectieux de l’ordre de 5 à 7 infections sévères sur 100 patients-années dans la PR, corrélé à une hypogammaglobulinémie qui peut apparaitre sous traitement. Certains facteurs semblent prédictifs du risque d’infections sévères : l’insuffisance cardiaque, les maladies pulmonaires chroniques et une hypogammaglobulinémie inférieure à 6 g/l avant le début du traitement. Il n’a pas été observé de réactivation de tuberculose latente sous traitement (chez des patients qui bénéficient du dépistage d’une tuberculose latente) mais des cas de réactivation du VHB. Les anti-CD20 exposent au risque de COVID-19 sévère. Il est à noter que le risque d’hypogammaglobulinémie serait moindre sous ofatumumab.

Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

De rares cas de LEMP ont été signalés chez les patients sous rituximab. C’est une maladie neurologique démyélinisante rare du système nerveux central liée à la réactivation du virus JC, qui dépend aussi de l’état d’immunodépression de la pathologie sous-jacente. Le risque est évalué à un cas pour 50 000 patients traités dans la PR, mais il est plus élevé dans d’autres pathologies comme les vascularites et le LES. Des stratégies de détection des sujets à risque d’infection à virus JC ont été évaluées pour d’autres molécules à risque plus élevé de LEMP comme le natalizumab dans la sclérose en plaque mais elles ne sont pas appliquées dans les indications du rituximab que ce soit la PR ou les vascularites à ANCA.

Réactions à la perfusion et maladie sérique

Des réactions générales liées à la libération cytokinique lors de la lyse des LB sont possibles en particulier lors de la première perfusion (fièvre, frissons, céphalées, hypotension transitoire). Elles nécessitent le ralentissement voire l’arrêt de la perfusion. Une prémédication par méthylprednisolone associée à un antihistaminique est recommandée avec un bénéfice préventif démontré surtout lors de la première perfusion de rituximab. D’authentiques réactions d’allure anaphylactique ont été décrites justifiant l’arrêt de la perfusion. Des réactions générales de type maladie sérique liées à l’apparition d’anticorps anti-chimériques (HACA) peuvent survenir mais elles sont habituellement contrôlées par une corticothérapie. Une maladie sérique qui s’exprime par des arthralgies, de la fièvre et des signes cutanés quelques jours après la perfusion contre-indiquent en général la ré-administration du rituximab. Ces réactions sont le plus souvent décrites dans le LES et les cryoglobulinémies mais très exceptionnellement dans la PR.

Risque néoplasique

Les données d’essais cliniques ayant inclus des patients atteints de PR avérée (en moyenne 10 ans d’évolution) traités par méthotrexate et rituximab sans antécédents de cancer dans les 5 ans ont montré un SIR de 0,84 pour 100 patient-années. Ce SIR est comparable à celui observé dans les populations de patients atteints de PR traitées par DMARDs classiques. Des études observationnelles issues de la « vraie vie » rapportent une incidence comparable à celle observée chez les patients atteints de PR traités par DMARDs classiques. Ainsi le risque de développer un cancer sous rituximab, même chez les patients ayant un antécédent de cancer, semble identique à celui observé sous traitement conventionnel. À ce jour il n’y a pas de niveau de risque établi concernant les carcinomes cutanés et les mélanomes.

Anomalies hématologiques

Des cytopénies (neutropénies) touchant particulièrement la lignée granulocytaire peuvent survenir, en général de manière retardée, plusieurs semaines voire plusieurs mois après la cure de rituximab. Une neutropénie peut aussi survenir précocement dans les huit jours suivant la première perfusion.

Manifestations cardio-vasculaires

Les complications cardiovasculaires sont exceptionnelles. La plupart surviennent chez des patients ayant déjà des antécédents cardiovasculaires. Ce risque pourrait être lié, au moins en partie, au bolus de corticoïdes administré en prémédication.

Manifestations cutanéomuqueuses

Des réactions cutanées sévères, syndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson, ont été rapportées et peuvent menacer le pronostic vital. L’imputabilité du rituximab impose son arrêt définitif.

En pratique

Bilan pré-thérapeutique (Tableau S30-P02-C07-VI)

Les contre-indications du rituximab sont l’insuffisance cardiaque sévère ainsi que les infections sévères, chroniques et/ou récidivantes. Ainsi les examens complémentaires de première intention sont un hémogramme, une électrophorèse des protéines sériques, un dosage pondéral des immunoglobulines, les sérologies de l’hépatite B, C et E et un électrocardiogramme (ECG).  Il faut attirer l’attention sur le risque de réactivation d’hépatite B chez des patients ayant un profil “guéri”, et ce malgré la présence d’anticorps anti-HbS habituellement protecteurs. Dans ces cas-là, il convient de prendre un avis hépatologique pour envisager l’introduction d’un traitement préventif.

 

Tableau S30-P02-C07-VI Bilan pré-thérapeutique du rituximab (références : fiches du CRI).

Examens complémentaires

À la recherche de …

Contre-indications

Hémogramme

Cytopénies, hémopathies

Hypersensibilité aux principes actifs ou aux excipients

Infections sévères, chroniques et/ou récidivantes

Déficit immunitaire sévère

Insuffisance cardiaque sévère (stade IV NYHA) ou maladie cardio-vasculaire sévère non

L’antécédent de cancer n’apparait pas dans les CI mais une précaution d’emploi est nécessaire avec une discussion collégiale du rapport bénéfice/risque

Typage lymphocytaire

Lymphopénie T et/ou B

Sérologies VIH, VHB, VHC

Infection virale chronique active ou d’un VHB “guéri”

Électrophorèse des protéines sériques

Dosage pondéral des immunoglobulines

Gammapathie monoclonale, hypogammaglobulinémie, hémopathies

ECG

Pathologie cardiaque ischémique

Test de grossesse (βHCG)

Grossesse

Abréviations. VIH : virus de l’immunodéficience, VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; VHE : virus de l’hépatite E ; NYHA : New York Heart Association ; CI : contre-indication.

Calendrier vaccinal (Tableau voir S30-P02-C07-IV)

Des recommandations pratiques ont été proposées pour les porteurs d’une hépatite B chronique mis sous traitement immunosuppresseur.

Cas de grossesse (Tableau voir S30-P02-C07-V)

Le rituximab ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Un moyen de contraception efficace tout au long du traitement et pendant les 12 mois qui suivent la dernière administration est nécessaire chez les femmes en âge de procréer. La société Française de Sclérose en Plaques a publié ses recommandations sur la prise en charge des grossesses chez les patientes atteintes de SEP [Réf à insérer ici VUKUSIC S, CARRA-DALLIERE c, CIRON J, MAILLART E, MICHEL L, LERAY E, GUENNOC A, et al. « Pregnancy and Multiple Sclerosis: 2022 Recommendations from the French Multiple Sclerosis Society ». Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England), 1 novembre 2022, 13524585221129472. https://doi.org/10.1177/13524585221129472.].

Cas d’antécédents de cancer

Comme pour les anti-TNF, le rituximab peut être prescrit en cas d’antécédent de cancer guéri. Il n’y a pas de durée minimale entre la guérison et le rituximab et la prescription doit prendre en compte le rapport bénéfice/risque en collaboration avec l’oncologue. En cas d’antécédent d’hémopathie B (exprimant le CD20), le rituximab est privilégié. Toutefois, l’effet du rituximab n’est pas forcément anodin dans le cas des cancer solide car il induit une immunosuppression globale en affectant le rôle de cellule présentatrice d’antigène des lymphocytes B, ce qui impacte l’immunité cellulaire. Un patient avec un antécédent de cancer reste donc un sujet à risque de récidive même sous rituximab a fortiori pour certains cancers comme le sein et le mélanome.

Anti-CD19

Structure et mode d’action

L’inebilizumab est un anticorps monoclonal humanisé et afucosylé, de sous-type IgG1, dirigé contre le CD19. Le CD19 est largement exprimé par les LB allant du pro-lymphocyte B au plasmablaste. Il est un des éléments permettant la transduction du signal après l’activation du récepteur des lymphocytes B (BCR, B cell receptor). Il induit une déplétion rapide et importante des LB CD19+ dès la 2e semaine et qui perdure jusqu’à la 28e semaine. Il détruit les LB CD19+ principalement par ADCC et par la phagocytose dépendante des anticorps (ADCP).

Indications (Tableau S30-P02-C07-II)

Autorisation de mise sur le marché (Tableau voir S30-P02-C07-II)

L’inebilizumab est indiqué en monothérapie dans les maladies du spectre de la neuromyélite optique à anticorps anti-aquaporine 4 (AQP4) positifs. Il s’administre par voie IV avec une perfusion de 300mg à J1 et J5 puis une perfusion de 300mg tous les 6 mois.

Tolérance

Risque infectieux

L’incidence des infections sous inebilizumab est de 71,4 pour 100 personnes par année, principalement des infections urinaires ou respiratoires hautes de grades légers à modérés. L’hypogammaglobulinémie qui peut apparaître chez environ un quart des patients à 4 ans ne semble pas associée à un surrisque infectieux. Vu les données avec les anticorps monoclonaux anti-CD20, il existe un risque théorique de LEMP.

Réactions à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion sont possibles à type de fièvre, frissons, céphalées, prurir, somnolence, dyspnée… Ces réactions sont atténuées par une prémédication par méthylprednisolone, anti-histaminique et antipyrétique 30 à 60 minutes avant la perfusion d’inebilizumab.

Risque néoplasique

Aucun signal n’a, pour le moment, été émis sur le risque néoplasique.

Bilan préthérapeutique

Outre une hypersensiblité à l’inébilizumab, les contre-indications sont l’infection active par le VHB et la tuberculose active ou latente non traitée. Le bilan pré-thérapeutique comprend : hémogramme, transaminases, sérologies VHB, VHC, VIG, EPP, dosage pondéral des Ig (IgG, IgA, IgM), immunophénotypage lymphocytaire, Quantiféron et radiographie thoracique.

Calendrier vaccinal (Tableau S30-P02-C07-IV)

Cas de grossesse

L’inebilizumab est contre-indiqué pendant la grossesse. Selon les RCP, il est recommandé pour les femmes en âge de procréer traitées par inebilizumab d’avoir une méthode de contraception efficace au moins 6 mois après la dernière perfusion.

Anti-IL6R

Structure et mode d’action

L’IL-6 est une cytokine produite physiologiquement à petite dose par de très nombreuses cellules. Dans de nombreuses affections inflammatoires (dont la PR), cette IL-6 est produite de façon excessive et entraîne de nombreuses manifestations comme de la fièvre, des signes systémiques et un syndrome inflammatoire biologique.

Plusieurs molécules ciblant le récepteur de l’IL-6 existent :

– le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé  IgG1k qui se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l’IL-6 ;

– le sarilumab est un anticorps monoclonal humain, de sous-type IgG1, qui se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l’IL-6 ;

– le satralizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé, de sous-type IgG2k, qui se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et transmembranaires de l’IL-6.

Indications (Tableau S30-P02-C07-II)

Autorisation de mise sur le marché

Le tocilizumab et le sarilumab sont indiqués dans la PR en cas d’insuffisance de réponse au traitement de première ligne après 3 à 6 mois d’une stratégie bien conduite. Ils peuvent être utilisé en monothérapie en cas d’intolérance ou de contre-indication au méthotrexate car ils ont démontré une bonne efficacité en monothérapie dans la PR. Pour le tocilizumab, une AMM a été obtenu dans l’artérite à cellules géantes en 2018. Il a un intérêt clinique pour les patients nécessitant une épargne cortisonique c’est à dire lorsqu’une décroissance rapide et précoce de la corticothérapie est nécessaire ou en cas de corticodépendance à une dose supérieure ou égale à 7,5 mg par jour. Une AMM est également disponible dans l’AJI systémique et polyarticulaire chez les enfants de plus de 2 ans réfractaires à un premier traitement (AINS, corticoïdes, MTX). Le Tocilizumab possède également une AMM dans l’indication relargage cytokinique suite à un traitement par CAR-T cell.

Le satralizumab est indiqué en monothérapie ou en association avec un traitement immunosuppresseur dans le traitement des maladies du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD) chez les patients adultes et les adolescents à partir de 12 ans qui sont séropositifs pour les anti-AQP4. La posologie recommandée est de 120 mg par injection SC toutes les 2 semaines pour les 3 premières injections puis 120 mg SC toutes les 4 semaines.

Indications potentielles hors AMM en France et à l’étranger

Des données concordantes indiquent une efficacité du blocage de l’IL6R par tocilizumab ou sarilumab dans la PPR cortico-dépendante.

Au Japon, le tocilizumab a l’AMM dans la maladie de Castelman. En France, il bénéficie d’une RTU dans le traitement de la maladie de Castleman, à CRP élevée, non associée au virus HHV8.

Des études ouvertes ont suggéré l’efficacité des anti-IL6 dans la maladie de Still de l’adulte.

L’utilisation du tocilizumab dans les myopathies inflammatoires et dans la sclérodermie systémique est également parfois proposée.

Tolérance

Risque infectieux

Le risque principal est infectieux. Il est comparable aux autres biomédicaments (5 à 7 infections sévères pour 100 patients-années) mais diminue lors de son utilisation en monothérapie. Les facteurs de risque de survenue d’une infection grave sous tocilizumab sont l’âge, un indice de masse corporelle 30 kg/m², un antécédent de pathologie respiratoire chronique (obstructive ou restrictive), un diabète et une exposition préalable à un anti-TNFα.

Risque néoplasique

L’incidence des cancers sous tocilizumab semble être équivalente à celle observée chez les patients atteints de PR sous traitement conventionnel. Les études sur des bases de données d’assurances maladies ne retrouvent pas de surrisque oncologique spécifique aux anti-IL6. Il n’y a de données de tolérance pour éliminer définitivement ce risque néoplasique lors des traitements très prolongés, mais c’est une crainte surtout de principe car l’IL-6 est plutôt un facteur autocrine et/ou paracrine carcinogène dans les lymphoproliférations B malignes et dans certaines tumeurs solides.

Complications digestives

Il existe un risque accru de complication digestive car l’IL-6 pourrait être un facteur de protection épithéliale digestive. Il s’agit principalement de perforations sur diverticulite et de péritonite. Les facteurs de risque de perforations digestives sont l’âge (risque majoré de 50 % pour chaque décennie) et la prise de prednisone (sur risque de 30 % pour chaque palier de 5 mg). Ces perforations digestives sont le plus souvent pauci symptomatiques et trompeuses d’où leur sévérité avec un risque vital.  Ainsi, les inhibiteurs de l’IL-6 sont théoriquement contre-indiqués en cas d’antécédent de diverticulite.

Complications hépatiques

Le tocilizumab est responsable d’une cytolyse hépatique chez 2 % des patients traités, en particulier lorsqu’il est associé au méthotrexate. En cas de pathologie hépatique chronique un traitement n’est envisageable que si les transaminases sont inférieures à 5N et s’il n’y a pas d’affection hépatique grave ou évolutive. La surveillance hépatique justifie donc un dosage des ASAT et des ALAT toutes les 4 semaines lors des trois premiers mois puis tous les 3 mois. Une élévation supérieure à 3N en cours de traitement a fait l’objet de recommandations par le CRI afin d’adapter la posologie. (Figure S30-P02-C07-2).

 

Figure S30-P02-C07-2 Conduite à tenir face à une élévation des transaminases à plus de trois fois la normale (3N) sous tocilizumab.

Complications hématologiques

Il existe un risque de neutropénie et de thrombopénie mais sans risque infectieux démontré corrélé à cette baisse des neutrophiles. Ces anomalies régressent habituellement à l’arrêt du traitement ou après adaptation de la posologie. Des recommandations sont disponibles (Tableau S30-P02-C07-VII).

 

Tableau S30-P02-C07-VII Prise en charge d’une neutropénie et d’une thrombopénie sous tocilizumab.

PNN > 1 000/mm3

Plaquettes > 100 000 mm3

Surveillance de l’hémogramme tous les 15 jours jusqu’à normalisation.

500/mm3 < PNN < 1 000/mm3

50 000/mm3 < Plaquettes
< 100 000/mm3

Arrêt du tocilizumab

Surveillance de l’hémogramme par 15 jours

Réintroduction à la dose de 4 mg/kg quand

PNN > 1 000/mm3

Plaquettes > 100 000/mm3

Retour à 8 mg/kg si les résultats se maintiennent à 2 mois.

PNN < 1 000/mm3

Plaquettes < 100 000/mm3

Arrêt du tocilizumab

Surveillance de l’hémogramme par semaine

Réintroduction à la dose de 4mg/kg quand

PNN > 1 000/mm3

Plaquettes > 100 000/mm3

Retour à 8 mg/kg si les résultats se maintiennent à 2 mois.

Dyslipidémie

Une augmentation du LDLc est observée chez environ 15 % des patients sous tocilizumab. Malgré l’absence d’augmentation démontrée des événements cardio-vasculaires il est recommandé de modifier les règles hygiéno-diététiques voir d’introduire un traitement hypolipidémiant pour atteindre les objectifs de LDLc de la HAS. Si un traitement par statine doit être introduit seules la fluvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine sont envisageables car elles ne sont pas métabolisées par le CYP 450 qui est modulé par le tocilizumab.

En pratique

Bilan pré-thérapeutique (Tableau S30-P02-C07-IX)

Avant l’introduction du traitement on vérifiera si le patient prend un traitement métabolisé par les enzymes du CYP450 (benzodiazépines, warfarine, atorvastatine, inhibiteurs calciques, théophylline, etc.) car ces traitements pourraient nécessiter une adaptation de posologie lors de l’instauration et de l’arrêt du tocilizumab.

 

Tableau S30-P02-C07-VIII Bilan pré-thérapeutique avant tocilizumab (références : fiche du CRI).

Examens complémentaires

À la recherche de …

Contre-indications

Hémogramme

Cytopénies, hémopathies

Hypersensibilité au principe actif ou aux excipients

Infections sévères et incontrôlées telles que sepsis et infections opportunistes

Précaution d’emploi en cas d’antécédent de néoplasie de moins de 5 ans et après évaluation du rapport bénéfice/risque

Transaminases

Cytolyse hépatique

Radiographie ou scanner thoracique

IDR et/ou test Interféron (IGRA)

Recherche de tuberculose latente
ou active

Sérologies VIH, VHB, VHC

Infection virale chronique active

Électrophorèse des protéines sériques

Gammapathie monoclonale, hypogammaglobulinémie, hémopathies

Exploration d’une anomalie lipidique (cholestérol total, HDLc, triglycérides)

Statut lipidique initial

Test de grossesse (βHCG)

Grossesse

Abréviations. VIH : virus de l’immunodéficience, VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; IDR : intradermo-réaction à la tuberculine ; IGRA : interferon gamma release essay.

Il convient de rechercher par l’interrogatoire une pathologie infectieuse, néoplasique, ou digestive (diverticulose). Le bilan biologique doit évaluer le statut initial des enzymes hépatiques, de l’hémogramme et du bilan lipidique pour autoriser l’instauration du tocilizumab.

Calendrier vaccinal

Voir Tableau S30-P02-C07-IV.

En cas de grossesse (Tableau S30-P02-C07-V)

La tératogénicité des anti-IL6 est mal connu mais aucun argument ne plaide pour ce risque. Néanmoins une contraception est requise avant l’instauration du traitement. La conception n’est autorisée qu’après trois mois d’arrêt.

Cas d’antécédents de cancer

Comme pour les anti-TNF, les inhibiteurs de l’IL6 ne sont pas recommandés en cas de cancer actif. En cas d’antécédent de cancer, leur prescription peut être envisagée quel que soit le délai après évaluation du rapport bénéfice/risque avec l’oncologue traitant et le patient.

Abatacept

Structure et mode d’action

L’abatacept est une protéine de fusion, inhibitrice de la voie de costimulation CD28- CD80/86 qui est la voie principale de costimulation entre les cellules présentatrices d’antigène et les LT. C’est une protéine de fusion formée par le CTLA4 humain recombinant et un fragment Fc d’une IgG. Cette molécule va entrer en compétition dans la liaison CD80/86 et CD28 car le CTLA4 inhibiteur a cent fois plus d’affinité pour le CD28 que les molécules CD80/86 activatrices. Cette compétition entraine ainsi une inhibition de l’activation des LT autoréactifs.

Indications de l’abatacept (Tableau S30-P02-C07-II)

Autorisation de mise sur le marché (AMM)

Une AMM est disponible dans la PR après l’échec d’un DMARD conventionnel en association au méthotrexate chez les patients ayant des mauvais marqueurs de pronostic. L’abatacept a démontré, en association au méthotrexate, son efficacité clinique, fonctionnelle et structurale, mais il peut aussi être utilisé en monothérapie. L’abatacept est plus efficace dans les PR avec auto-anticorps (ACPA, FR).

L’abatacept, en association avec le méthotrexate, est indiqué dans le traitement de l’AJI polyarticulaire active, modérée à sévère, chez les enfants de plus de 6 ans ayant eu une réponse insuffisante à d’autres DMARDs incluant au moins un anti-TNFα.

Indications potentielles hors AMM en France

Cette molécule avait suscité beaucoup d’espoir dans le LES mais son efficacité n’a pas pu être démontrée. Son utilisation dans un lupus à manifestations articulaires, a fortiori en cas de forte cortico-dépendance ou de forme érosive (Rhupus), peut se discuter avec un centre expert.

Tolérance

Risque infectieux

Le risque infectieux demeure le risque principal sous abatacept mais il est comparable aux autres biothérapies (2,8 à 3,4 infections sévères pour 100 patients-années). Il parait plus faible que sous anti-TNFα, rituximab ou tocilizumab.

Risque néoplasique

Comme pour les autres biomédicaments, l’abatacept n’est pas recommandé en cas de cancer actif. En cas d’antécédent de cancer, sa prescription peut être envisagée quel que soit le délai après évaluation du rapport bénéfice/risque avec l’oncologue traitant et le patient. Cependant étant donné l’importance des voies de costimulation pour l’immunité anti-tumorale et que leur stimulation est une voie thérapeutique efficace en oncologie, en cas d’antécédent de cancer on évitera dans la mesure du possible l’abatacept au profit d’un biologique anti-cytokine.

Effets biologiques

Aucune anomalie biologique spécifique n’a été rapportée à ce jour sous abatacept.

Réactions d’intolérance

Il existe des réactions d’intolérance immédiate à la perfusion imposant une surveillance lors de l’administration du produit. Cependant aucune prémédication n’est nécessaire. Les réactions d’intolérance, souvent sans signes de gravité, évoluent le plus souvent favorablement lors de la diminution de la vitesse de perfusion. Cependant des réactions d’intolérance sévère justifiant l’arrêt du traitement ont été signalées.

En pratique

Bilan pré-thérapeutique (Tableau S30-P02-C07-IX)

Le bilan est identique à celui des autres biomédicaments avec notamment le dépistage d’une tuberculose latente, d’une infection par le VHC, VHB, VHE et VIH ainsi que le dépistage des facteurs de risque de néoplasie.

 

Tableau S30-P02-C07-IX Bilan pré-thérapeutique avant introduction de l’abatacept (références : fiches du CRI).

Examens complémentaires

À la recherche de …

Contre-indications

Hémogramme

Cytopénies, hémopathies

Hypersensibilité au principe actif ou aux excipients

Infections sévères et incontrôlées telles que sepsis
et infections opportunistes

Précaution d’emploi en cas d’antécédent de néoplasie de moins de 5 ans et après évaluation du rapport bénéfice/risque

Radiographie ou scanner thoracique

IDR et/ou test Interféron (IGRA)

Recherche de tuberculose latente
ou active

Sérologies VIH, VHB, VHC

Infection virale chronique active

Électrophorèse des protéines sériques

Gammapathie monoclonale, hypogammaglobulinémie, hémopathies

Test de grossesse (βHCG)

Grossesse

Abréviations. VIH : virus de l’immunodéficience, VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; IDR : intradermo-réaction à la tuberculine ; IGRA : interferon gamma release essay.

Calendrier vaccinal

Voir Tableau S30-P02-C07-IV.

En cas de grossesse (Tableau voir S30-P02-C07-V)

En l’absence d’études ou d’expériences les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par abatacept et jusqu’à 14 semaines après la dernière administration. Les quelques grossesses décrites sous abatacept ont été de bon pronostic pour la mère et l’enfant sous réserve des données de suivi disponibles.

Cas d’antécédents de cancer

Compte-tenu d’un risque légèrement augmenté de cancer solide sous abatacept par rapport aux autres molécules biologiques et notamment les anti-cytokines, on évitera dans la mesure du possible l’abatacept en cas d’antécédent de cancer solide. En l’absence d’alternative thérapeutique (anti-cytokine/rituximab) et si l’indication de l’abatacept est formelle, il faudra avertir l’oncologue traitant et informer le patient des risques, ainsi que rapprocher la surveillance oncologique.

Anti-IL1

Structure et mode d’action

Il existe actuellement deux anti-interleukine 1 (IL-1) disponibles en France : l’anakinra et le canakinumab.

L’anakinra (IL1-RA) est un inhibiteur du récepteur de type 1 de l’IL-1, qui inhibe de façon compétitive la fixation de l’IL-1 sur son récepteur. IL1-RA bloque donc à la fois l’IL1α et l’IL1β. Il s’administre à raison d’une injection SC de 100 mg d’anakinra tous les jours avec la possibilité pour les experts d’augmenter la dose à 200 mg par jour si besoin.

Le canakinumab est un anticorps monoclonal (IgG1/κ) qui se lie avec une haute affinité à l’IL1β humaine et neutralise son activité biologique en inhibant son interaction avec les récepteurs à l’IL-1, empêchant ainsi l’activation génique induite par l’IL1β et la synthèse de médiateurs inflammatoires.

Indications des anti-IL1 (Tableau S30-P02-C07-II)

Autorisation de mise sur le marché

Anakinra

L’anakinra possède une AMM dans la PR mais son efficacité semble inférieure aux autres biomédicaments. Son indication a été réévaluée par la commission de la transparence de la HAS en juin 2014 après consultation de la Société Française de Rhumatologie (SFR). Ainsi l’anakinra reste un traitement de fond de la PR chez un patient insuffisamment répondeur au méthotrexate à la dose maximale tolérée pendant au moins trois mois et ayant une contre-indication ou une intolérance aux autres biomédicaments. En dehors de ce libellé le médicament ne sera pas remboursé (HAS, mai 2015).

L’anakinra a obtenu un élargissement de son AMM dans les cryopyrinopathies (CAPS : maladie auto-inflammatoire liée à des anomalies du gène de la cryopyrine) chez les patients âgés de plus de huit mois. Il s’agit du syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA), appelé aussi NOMID (Neonatal-onset multisystem inflammatory disease), du syndrome de Muckle-Wells (MWS) et du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS).

Canakinumab

Le canakinumab a l’AMM dans les CAPS chez les patients de plus de deux ans.

Il est aussi indiqué dans le traitement de l’AJI systémique active chez les patients âgés de 2 ans et plus, en cas de réponse inadéquate à un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou par une corticothérapie.

Ce biomédicament a eu récemment une AMM dans le traitement de la crise de goutte. Cela concerne les patients ayant des crises de goutte fréquentes (c’est-à-dire supérieures à 3 crises en 12 mois) et chez qui le traitement conventionnel par AINS, colchicine ou corticoïdes est contre-indiqué, mal toléré ou insuffisant.

Indications potentielles hors AMM en France

L’anakinra est prescrit hors AMM après avis d’expert dans la forme systémique d’AJI et dans la crise de goutte ou les autres rhumatismes microcristallins.

Les deux molécules peuvent être utilisées après avis d’expert dans la maladie de Still de l’adulte, le syndrome de Schnitzler et d’autres maladies auto-inflammatoires dépendantes de l’IL-1 (TRAPS (TNF necrosis factor receptor–associated periodic fever syndrome), déficit en MVK (mévalonate kinase), etc.) en cas d’impasse thérapeutique.

Tolérance

Risque infectieux

Le risque infectieux est comparable voir légèrement inférieur aux autres biomédicaments mais les anti-IL1 peuvent favoriser les infections notamment respiratoires hautes. Il faut être extrêmement vigilant surtout chez le jeune enfant car des infections bactériennes sévères à pneumocoques ont été signalées.

Risque néoplasique

Les différentes études ne mentionnent pas d’augmentation du nombre de cancer sous traitement par anti IL-1 par rapport aux contrôles.  L’étude CANTOS qui évaluait l’efficacité du canakinumab dans une population à risque cardiovasculaire élevé a montré une diminution du risque de mortalité liée au cancer dans la population traitée.

Intolérance aux points d’injections

Les réactions au point d’injection sont fréquentes (50 à 70 %) et parfois prolongées avec l’anakinra. Il est recommandé d’injecter lentement le produit qui a été réchauffé à température ambiante, si besoin d’appliquer de la crème anesthésiante une heure avant l’injection et de varier les sites d’injection.

Réactions systémiques

Des réactions d’hypersensibilité de type anaphylactique ou anaphylatoide ont été décrites, soit immédiate dans les 2 à 6 heures suivant l’injection, soit retardée 3 à 12 jours après. Elles nécessitent l’arrêt immédiat et définitif de l’anti-IL1. Des vertiges sont survenus chez quelques patients sous canakinumab.

Complications hématologiques

Des neutropénies sont rapportées avec l’anakinra, mais un peu moins fréquentes et profondes avec le canakinumab. Une numération des polynucléaires neutrophiles est recommandée 1 à 2 mois après l’instauration du traitement, ainsi qu’à intervalle régulier tous les 3 mois, pendant toute la durée du traitement.

Complications hépatiques

Des hépatites de mécanisme mal précisé nécessitant l’arrêt du traitement ont été rapportées avec l’anakinra.

En pratique

Bilan pré-thérapeutique (Tableau S30-P02-C07-X)

Ce bilan est similaire à celui des autres biomédicaments. Chez l’enfant de moins de 5 ans, l’intradermoréaction à la tuberculine est l’examen de référence pour rechercher une tuberculose latente. Dans cette population pédiatrique les tests de production de l’interféron ont une sensibilité insuffisante pour pouvoir être recommandés en routine.

 

Tableau S30-P02-C07-X Bilan pré-thérapeutique avant anti IL1 (références : fiches du CRI).

Examens complémentaires

À la recherche de …

Contre-indications

Hémogramme

Cytopénies, hémopathies

Hypersensibilité au principe actif ou aux excipients

Infections sévères et incontrôlées telles que sepsis et infections opportunistes

Insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min)

Neutropénie (PNN < 1 500/mm3)

Précaution d’emploi en cas d’antécédent de néoplasie de moins de 5 ans et après évaluation du rapport bénéfice/risque

Transaminases, bilirubine et gammaGT

Insuffisance hépatique

Créatinémie

Insuffisance rénale

Radiographie ou scanner thoracique

IDR et/ou test Interféron (IGRA)

Tuberculose latente ou active

Sérologies VIH, VHB, VHC

Infection virale chronique active

Exploration d’une anomalie lipidique (cholésterol total, HDLc, triglycérides)

Profil lipidique initial

Test de grossesse (βHCG)

Grossesse

Abréviations. VIH : virus de l’immunodéficience, VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; IDR : intradermo-réaction à la tuberculine ; IGRA : interferon gamma release essay ; MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin.

Calendrier vaccinal

Voir Tableau S30-P02-C07-IV.

Cas de grossesse (Tableau voir S30-P02-C07-V)

L’anakinra n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception, mais une étude ouverte a montré l’absence de complications maternelles et fœtales chez neuf femmes traitées par anakinra pendant toute la grossesse. Du fait de sa courte demi-vie il n’y a pas de recommandations concernant son arrêt avant la conception.

En cas de traitement par canakinumab, les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 3 mois après la dernière administration.

En cas d’antécédent de cancer

L’utilisation des anti-IL1 est possible en cas d’antécédent de cancer en rémission quel que soit le délai. La prescription doit se faire en accord avec l’oncologue traitant et après évaluation du rapport bénéfice risque.

Anti-IL17

Structure et mode d’action

Le sécukinumab est un anticorps monoclonal IgG1/κ entièrement humain qui se lie de façon sélective à l’interleukine-17A (IL-17A) en inhibant son interaction avec le récepteur de l’IL-17A, qui est exprimé à la surface de diverses cellules, dont les kératinocytes.

L’ixékizumab est un anticorps monoclonal IgG4 qui se lie spécifiquement et avec une affinité élevée à l’IL-17A.

Le bimékizumab est un anticorps IgG1/κ bispécifique qui se lie spécifiquement à l’IL17A et l’IL17F.

Le brodalumab est un anticorps IgG2 anti-récepteur A de l’IL17.

Indications (Tableau S30-P02-C07-II)

Autorisation de mise sur le marché

L’IL-17A et d’autres isoformes (IL-17F) joue un rôle essentiel dans la pathogenèse du psoriasis en plaques, du rhumatisme psoriasique et de la spondylarthrite ankylosante. En effet, cette cytokine est surexprimée dans la peau lésionnelle des patients atteints de psoriasis en plaques et dans les tissus synoviaux des patients atteints de rhumatisme psoriasique.

Le sécukinumab a une AMM dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et dans les spondyloarthrites lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux (csDMARDs) antérieurs a été inadéquate.

L’ixékizumab a une AMM dans le traitement du psoriasis en plaques de l’adulte, chez les patients ayant un psoriasis en plaques chronique sévère avec une réponse insuffisante, une contre-indication ou une intolérance à au moins deux traitements parmi les traitements systémiques non biologiques et la photothérapie. Il a également une AMM dans le rhumatisme psoriasique, seul ou en association avec le méthotrexate chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate, ou une intolérance, à un ou plusieurs traitements de fond.

Le bimékizumab a une AMM dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et dans les spondyloarthrites lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux (csDMARDs) antérieurs a été inadéquate.

Le brodalumab a une AMM dans le traitement du psoriasis lorsque la réponse aux traitements de fond antérieurs a été inadéquate.

Tolérance

Risque infectieux

La proportion de patients ayant rapporté des infections était de 28,7 % parmi les patients traités par sécukinumab contre 18,9 % parmi les patients traités par placebo ; 27,2 % des patients traités par ixékizumab contre 22,9 % des patients traités par placebo. La majorité de ces infections étaient des infections bénignes des voies respiratoires hautes d’intensité légère à modérée (rhinopharyngite), qui n’a pas nécessité d’interruption du traitement. Une augmentation des cas de candidose cutanée ou muqueuse a été constatée, en accord avec le mécanisme d’action.

Sous bimékizumab, ce risque pourrait être encore un peu plus important. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires supérieures (14,5 %, 14,6 %, 16,3 % dans le psoriasis en plaques, le rhumatisme psoriasique et la spondyloarthrite axiale, respectivement) et la candidose buccale (7,3 %, 2,3 %, 3,7 % dans le PSO, le RP et l’axSpA, respectivement).

La proportion de patients ayant rapporté des infections graves était de 0,14 % parmi les patients traités par sécukinumab 1,6 % des patients traités par ixékizumab, 0,3% sous bimékizumab et de 0,3 % parmi les patients traités par placebo.

Complications hématologiques

Dans les études de phase III menées dans le psoriasis, une neutropénie a été plus fréquemment observée avec le sécukinumab et l’ixékizumab qu’avec le placebo, mais la plupart des cas étaient légers, transitoires et réversibles. Aucun cas de neutropénie plus sévère n’a été rapporté. Sous bimékizumab,  une neutropénie de grade 3/4 a été observée chez 1 % des patients traités dans les essais de phase III.

Risque de MICI

L’utilisation des anti-IL17 a suscité des préoccupations quant au risque de développer des maladies inflammatoires de l’intestin (MICI). Des études ont montré des associations entre l’utilisation d’anti-IL17 et une augmentation du risque de MICI chez certains patients. Cependant, des méta-analyses et des études de cohortes (analyse du SNDS) retrouvent un risque absolu relativement faible rejoignant celui de la population de spondyloarthrites, à risque de développer une MICI associée.

Il est essentiel de surveiller les patients pour détecter tout signe de symptômes gastro-intestinaux inhabituels, tels que des douleurs abdominales, des diarrhées persistantes ou du sang dans les selles. En cas de suspicion de MICI, des examens diagnostiques appropriés doivent être effectués, et une décision sur la poursuite ou la modification du traitement sera prise en fonction de l’évaluation clinique.

En pratique

Bilan pré-thérapeutique (Tableau S30-P02-C07-XI)

Le bilan est identique à celui des autres biothérapies visant à éliminer une infection latente ou une néoplasie, sans qu’il y est de spécificité particulière aux anti-IL17.

 

Tableau S30-P02-C07-XI Bilan pré-thérapeutique avant anti IL17 (références : fiches du CRI).

Examens complémentaires

À la recherche de …

Contre-indications

Hémogramme

Cytopénies, hémopathies

Hypersensibilité au principe actif ou aux excipients

Infection active et cliniquement importante

Précaution d’emploi en cas d’antécédent de néoplasie de moins de 5 ans et après évaluation du rapport bénéfice/risque

Précaution d’emploi en cas de MICI

Transaminases

Insuffisance hépatique

Créatinémie

Insuffisance rénale

Radiographie ou scanner thoracique

IDR et/ou test Interféron (IGRA)

Recherche de tuberculose latente
ou active

Sérologies VIH, VHB, VHC

Infection virale chronique active

Électrophorèse des protéines sériques

Gammapathie monoclonale, hypogammaglobulinémie, hémopathies

Test de grossesse (βHCG)

Grossesse

Abréviations. VIH : virus de l’immunodéficience, VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; IDR : intradermo-réaction à la tuberculine ; IGRA : interferon gamma release essay ; MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin.

Calendrier vaccinal

Voir Tableau S30-P02-C07-IV.

Cas de grossesse (Tableau S30-P02-C07-V)

En l’absence de données suffisantes, le sécukinumab n’est pas recommandé pendant la grossesse et une contraception efficace est requise lors de l’instauration du traitement. Le délai recommandé entre l’arrêt du sécukinumab et la conception est de 20 semaines. Chez l’homme, le traitement par sécukinumab peut être poursuivi en cas de désir de paternité. Par précaution, le traitement par sécukinumab doit être interrompu ou ne doit pas être repris en cas d’allaitement.

En cas d’antécédent de cancer

Des stratégies associant le blocage de l’IL17 et l’immunothérapie anti-cancereuse ont montré leur efficacité dans des modèles murins de cancer. L’utilisation d’anti-IL17 est possible en cas d’antécédent de cancer en rémission, quel que soit le délai. La prescription et le rapport bénéfice/risque doivent être discutés avec l’oncologue traitant et le patientDes stratégies associant le blocage de l’IL17 et l’immunothérapie anti-cancereuse ont montré leur efficacité dans des modèles murins de cancer. L’utilisation d’anti-IL17 est possible en cas d’antécédent de cancer en rémission, quel que soit le délai. La prescription et le rapport bénéfice/risque doivent être discutés avec l’oncologue traitant et le patient.

Anti-IL12/23 et anti-IL23

Structure et mode d’action

L’IL-23 est une cytokine pro-inflammatoire de découverte récente, hétérodimérique, et faisant partie de la famille de l’IL-12. Elle est composée de deux sous-unités, p19 et p40, cette dernière étant commune à l’IL-23 et l’IL-12. Sous l’influence de l’IL-6 et du TGF-β, qui entrainent l’expression du récepteur IL-23R à la surface des lymphocytes Th17, l’IL-23 fait proliférer ces lymphocytes qui produisent l’IL-17, cytokine pro-inflammatoire.

Plusieurs études confirment le rôle de l’axe IL23/IL-17 dans la physiopathologie des spondyloarthrites et du rhumatisme psoriasique.

Ces découvertes physiopathologiques récentes ont abouti à une mise en application clinique par le blocage de l’IL-23 par un anticorps monoclonal recombinant humain anti-p40 IL-12/23, l’ustékinumab puis par des anticorps anti-p19 qui ne bloque que l’IL-23 : le guselkumab, le risankizumab et le tildrakizumab.

Indications (Tableau S30-P02-C07-II)

Autorisation de mise sur le marché

L’ustékinumab a une AMM dans le traitement du psoriasis cutané, du rhumatisme psoriasique (seul ou en association avec le méthotrexate), la maladie de Crohn et la RCUH.

Il a également récemment été évalué dans le lupus systémique au cours d’un essai de phase 2 positif mais une phase 3 négative.

Les 3 anti-IL23 (guselkumab, risankizumab et tildrakizumab) ont une AMM dans le psoriasis en plaques. Le guselkumab et le risankizumab ont également une AMM dans le Rhumatisme Psoriasique; Le risankizumab a une AMM dans la maladie de Crohn tandis que le guselkumab est en cours d’évaluation dans cette indication.

Tolérance

Risque infectieux

L’ustékinumab peut potentiellement augmenter le risque d’infections et réactiver des infections latentes. Lors des études cliniques, de graves infections bactériennes, fongiques et virales ont été observées. Le taux d’infections a été de 1,38 par patient-année dans le groupe de patients traités par ustékinumab et de 1,35 dans le groupe de patients traités par placebo. Les taux d’infections graves étaient similaires entre les 2 groupes (0,03).

La tolérance des anti-IL23 est excellente sans surrisque infectieux clairement identifié.

Réactions cutanées

Des réactions d’hypersensibilité graves, des anaphylaxies et des angiœdèmes ont été rapportées depuis la mise sur le marché du produit, dans certains cas plusieurs jours après le traitement. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre réaction d’hypersensibilité grave, un traitement approprié doit être instauré et l’administration doit être interrompue.

Chez les patients atteints de psoriasis, une érythrodermie a été rapportée à la suite d’un traitement par ustékinumab. Dans le cadre de l’évolution naturelle de leur maladie, les patients atteints de psoriasis en plaques peuvent développer un psoriasis érythrodermique avec des symptômes pouvant être difficiles à différencier d’une érythrodermie. Dans le cadre du suivi des patients atteints de psoriasis, les médecins doivent être vigilants en cas de symptômes de psoriasis érythrodermique ou d’érythrodermie. Si ces symptômes apparaissent, un traitement approprié doit être instauré.

En pratique

Bilan pré-thérapeutique (Tableau S30-P02-C07-XII)

Le bilan classique est recommandé afin d’éliminer les principales contre-indications et précautions d’emploi de l’ustékinumab.

 

Tableau S30-P02-C07-XII Bilan pré-thérapeutique avant anti IL12/23 (références : fiches du CRI).

Examens complémentaires

À la recherche de …

Contre-indications

Hémogramme

Cytopénies, hémopathies

Hypersensibilité au principe actif ou aux excipients

Infections active et cliniquement importante

Précaution d’emploi en cas d’antécédent de néoplasie de moins de 5 ans et après évaluation du rapport bénéfice/risque

Transaminases

Insuffisance hépatique

Créatinémie

Insuffisance rénale

Radiographie ou scanner thoracique

IDR et/ou test Interféron (IGRA)

Recherche de tuberculose latente
ou active

Sérologies VIH, VHB, VHC

Infection virale chronique active

Électrophorèse des protéines sériques

Gammapathie monoclonale, hypogammaglobulinémie, hémopathies

Test de grossesse (βHCG)

Grossesse

Abréviations. VIH : virus de l’immunodéficience, VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; IDR : intradermo-réaction à la tuberculine ; IGRA : interferon gamma release essay.

Calendrier vaccinal

Voir Tableau S30-P02-C07-IV.

Cas de grossesse (Tableau S30-P02-C07-V)

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et au moins pendant les 15 semaines qui suivent son arrêt. Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser les anti-IL23 ou l’ustékinumab pendant la grossesse, sauf en cas de maladie sévère et d’absence d’alternative thérapeutique. Par ailleurs, en raison de l’absence de risque malformatif démontré, il semble licite d’autoriser la poursuite du traitement par anti-IL23 ou ustékinumab chez le père lors de la conception.

Cas de cancer

Pour les cancers considérés comme guéris, l’introduction du traitement est à discuter avec l’oncologue sans qu’un délai consensuel par rapport à la date de guérison n’ai été fixé. La prescription et le rapport bénéfice/risque doivent être discutés avec l’oncologue traitant et le patient.

Pour les cancers dont l’exérèse n’a pas été complète, notamment en cas d’atteinte ganglionnaire ou métastatique, l’ustékinumab est à éviter.

Anti-BAFF (belimumab)

Structure et mode d’action

Le belimumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se fixe sur BAFF et inhibe ainsi son activité biologique. BAFF (B-cell activating factor of TNF family) ou BLyS (B-lymphocyte stimulator) est une cytokine de la famille du TNF, intervenant dans l’activation des lymphocytes B, leur stimulation et leur prolifération. Ce médiateur est notamment présent à la membrane des monocytes et des cellules dendritiques qui le sécrètent. Il se fixe alors sur des récepteurs présents sur le lymphocyte B, BAFF-R et TACI, pour agir.

Indications du belimumab (Tableau S30-P02-C07-II)

Autorisation de mise sur le marché (AMM)

Le bélimumab a une AMM dans le lupus systémique actif de l’adulte en association au traitement standard (antipaludéens de synthèse, AINS, corticoïdes et/ou immunosuppresseurs, en fonction des atteintes spécifiques). Deux études pivots multicentriques internationales de phase III (BLISS-52 et BLISS-76 regroupant des lupus non-rénaux sévères et non-neurologiques ont comparé l’efficacité du belimumab (à la dose de 1 ou 10 mg/kg). Le critère principal d’efficacité, atteint par les deux études, était évalué à l’aide de l’index composite SRI (Systemic lupus erythematosus Responder Index). Le SRI correspond à une amélioration d’au moins 4 points du score SLEDAI, à l’absence de rechute BILAG (pas de nouveau A ou 2B) et à l’absence d’aggravation de l’EVA du clinicien (< 0,3 points sur une échelle de 0 à 3). L’analyse combinée des résultats de ces deux études a confirmé le bénéfice clinique de l’addition du belimumab aux traitements conventionnels chez les patients présentant une activité élevée de la maladie (SELENA-SLEDAI ≥ 10), une hypocomplémentémie, et des auto-anticorps anti-ADN natifs sériques.

Indications hors AMM

Un essai ouvert de phase II s’est avéré encourageant dans le syndrome de Gougerot-Sjögren. D’autres essais sont en cours, notamment dans les cryoglobulinémies

Tolérance

Risque infectieux

Des infections ont été décrites sous belimumab, touchant les voies respiratoires, urinaires ou le tube digestif et le plus souvent sans gravité. Il n’y a pas eu plus d’infections sévères dans les groupes bélimumab que dans le groupe placebo dans les études cliniques (5,4% dans le groupe belimumab vs 5,9% dans le groupe placebo).

Risque néoplasique

Les patients ayant présenté une tumeur maligne au cours des 5 dernières années n’ont pas été étudiés, à l’exception de ceux ayant eu un cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde ou un cancer du col de l’utérus correctement pris en charge.

Dans les phases d’extension des études, le taux de tumeurs sous belimumab (excluant les cancers cutanés autres que les mélanomes) était de 0,71 (IC95 % : 0,4-1,27)/100 PA), comparable à celui observé dans la population lupique en général.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, incluant des réactions d’hypersensibilité, ont été très fréquentes (16,9 % vs 14,7 %) et ont nécessité l’arrêt du traitement chez 1 % des patients traités par belimumab vs 0,3 % chez les patients sous placebo.

Risques psychiatriques

La vigilance est requise chez les patients avec des troubles neuropsychiques du fait de cas sévères de dépression et d’idées suicidaires.

Risques digestifs

Les données de tolérance des études comparatives versus placebo ont mis en évidence une incidence très fréquente de nausées (15,1 % avec le bélimumab 10 mg/kg vs 12,6 % avec le placebo), de diarrhée (12,2 % vs 9,9 %) sous traitement.

En pratique

Bilan pré-thérapeutique (Tableau S30-P02-C07-XIII)

Le bilan à réaliser avant l’instauration du belimumab a pour objectif de rechercher les principales contre-indication et précautions d’emploi du traitement.

 

Tableau S30-P02-C07-XIII Bilan pré-thérapeutique avant bélimumab (références : fiche du CRI).

Examens complémentaires

À la recherche de …

Contre-indications

Hémogramme

Cytopénies, hémopathies

Hypersensibilité au principe actif ou aux excipientsInfections sévères et incontrôlées telles que sepsis et infections opportunistesPrécaution d’emploi en cas d’antécédent de néoplasie de moins de 5 ans et après évaluation du rapport bénéfice/risquePrécaution d’emploi en cas de maladies neuro-psychiatriquesPrécaution d’emploi si thrombopénie, neutropénie

Transaminases

Cytolyse hépatiques

Radiographie ou scanner thoracique

IDR et/ou test Interféron (IGRA)

Recherche de tuberculose latente ou active

Sérologies VIH, VHB, VHC

Infection virale chronique active

Électrophorèse des protéines sériques

Gammapathie monoclonale, hypogammaglobulinémie, hémopathies

Test de grossesse (βHCG)

Grossesse

VIH : virus de l’immunodéficience, VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite C ; IDR : intradermo-réaction à la tuberculine ; IGRA : interferon gamma release essay.

Calendrier vaccinal (Tableau S30-P02-C07-IV)

En cas de grossesse (Tableau S30-P02-C07-XIII)

Par principe de précaution, il est recommandé de respecter un délai de 5 demi-vies avant d’autoriser une conception sous traitement, soit après une durée d’arrêt du belimumab de 3,5 mois chez la femme et 3 mois chez l’homme.

En cas d’antécédents de cancer

L’utilisation d’un anti-BAFF est possible en cas d’antécédent de cancer en rémission, quel que soit le délai. La prescription et le rapport bénéfice/risque doivent être discutés avec l’oncologue traitant et le patient.

 Anti recepteur aux inteferférons de type I (Anifrolumab)

Structure et mode d’action

L’anifrolumab est une IgG1/κ monoclonale qui se lie au récepteur de type I aux interferons (IFNAR) et inhibe la signalisation des interferons-I dans les cellules cibles. Les interferons de type I sont des cytokines clés dans la physiopathologies des connectivites (lupus systémique notamment) ainsi que des dermatomyosites.

Indications de l’anifrolumab (Tableau voir S30-P02-C07-II)

Autorisation de mise sur le marché (AMM)

L’anifrolumab a une AMM dans le lupus systémique actif de l’adulte en association au traitement standard (antipaludéens de synthèse, AINS, corticoïdes et/ou immunosuppresseurs, en fonction des atteintes spécifiques). Deux études pivots multicentriques internationales de phase III (TULIP-1/2 regroupant des lupus non-rénaux sévères et non-neurologiques ont évalué l’efficacité de l’anifrolumab (à la dose de 150 ou 300mg/4 semaines). L’essai TULIP-1 reposait sur l’évaluation du SRI-4 et n’a pas atteint son critère de jugement principal, tandis que de nombreux critères secondaires étaient atteints. L’essai TULIP-2 reposait sur l’évaluation du BICLA et a montré une différence significative par rapport au placebo.

Indications hors AMM

Un essai de phase 3 est actuellement en cours pour évaluer l’efficacité de l’anifrolumab dans la néphrite lupique (dose de 900mg/4 semaines).

D’autres essais sont actuellement en cours dans la sclérodermie systémique et les myosites inflammatoires.

Tolérance

Risque infectieux

Des infections ont été décrites sous anifrolumab. Il s’agit principalement d’infections ou de réactivation virales. Le risque de zona est augmenté et doit faire l’objet d’une surveillance. L’arrivée prochaine d’un vaccin anti-VZV inactivé pourrait diminuer ce risque. Le risque de COVID-19 sévère a été mis en évidence durant l’étude d’extension de TULIP avec plusieurs décès ayant eu lieu avant l’avènement de la vaccination. Les données après vaccination semblent plus rassurantes mais doivent inciter à la prudence et promouvoir les vaccinations (COVID-19, grippe, zona inactivé).

Risque néoplasique

Les patients ayant présenté une tumeur maligne au cours des 5 dernières années n’ont pas été étudiés, à l’exception de ceux ayant eu un cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde correctement pris en charge. Il n’y a pas de données sur le risque de tumeurs viro-induite et notamment les neoplasies du col pour lesquelles il faut être vigilant.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions (d’intensité faible à modérée) ont été identifiée chez 9,4% des patients traités par anifrolumab contre 7,1% des patients traités par placebo. Des réactions d’hypersensibilité étaient identifiées chez 2,6% sous anifrolumab versus 0,6% sous placebo.

En pratique

Bilan préthérapeutique (Tableau S30-P02-C07-XIII)

Comme pour les autres biomédicaments, le bilan à réaliser avant l’instauration du anifrolumab a pour objectif pour objectif de rechercher les principales contre-indication et précautions d’emploi du traitement.

Calendrier vaccinal (Tableau S30-P02-C07-IV)

En cas de grossesse (Tableau S30-P02-C07-XIII)

Par principe de précaution, il est recommandé de respecter un délai de 5 demi-vies avant d’autoriser une conception sous traitement, soit après une durée d’arrêt de l’anifrolumab de 3,5 mois chez la femme et 3 mois chez l’homme.

En cas d’antécédents de cancer

Compte-tenu du faible recul de l’utilisation de l’anifrolumab, cette molécule n’est pas à privilégier en cas d’antécédent de cancer récent. En l’absence d’initiative la prescription et le rapport bénéfice/risque devront être discutés avec l’oncologue traitant et le patient.

 Anti-VLA4

L’intégrine VLA-4 est exprimée de façon relativement ubiquitaire sur les surfaces cellulaires des cellules souches, des cellules progénitrices, des lymphocytes T et B, des monocytes, des lymphocytes NK, des éosinophiles, mais pas des neutrophiles. Elle favorise la réponse inflammatoire du système immunitaire en aidant au mouvement des leucocytes vers les tissus. C’est donc un acteur clé de l’adhésion cellulaire. En revanche, VLA-4 n’adhère pas à ses ligands si les leucocytes ne sont pas activés par des agents chimiotactiques ou d’autres stimuli.

Le natalizumab est un anticorps monoclonal humanisé, de sous-type IgG4, ciblant le VLA-4 (sous-unités α4β1 et α4β7). Il prévient la migration des leucocytes dans le système nerveux central et le système digestif.

Le védolizumab est une IgG1/κ monoclonale humanisée qui se lie à l’intégrine α4-β7 qui est une molécule-clé permettant le passage des lymphocytes de la circulation vers la muqueuse digestive au cours de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique

Indications (Tableau S30-P02-C07-II)

Autorisation de mise sur le marché

Le natalizumab est indiqué́ en monothérapie comme traitement de fond chez les adultes présentant des formes très actives de SEP RR. Le traitement s’administre toutes les 4 semaines par voie IV à la dose de 300 mg ou par voie SC par 2 injections de 150 mg chacune.

Le vedolizumab est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique et dans la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par anti-TNFα. Il est aussi indiqué dans le traitement de la pochite chronique active modérée à sévère chez les patients adultes ayant subi une coloprotectomie avec anastomose  iléo-anale pour une rectocolite hémorragique et présentant une réponse insuffisante ou une perte de réponse à une antibiothérapie. Le traitement s’administre par perfusions de 300 mg aux semaines 0, 2 et 6 puis toutes les 8 semaines.

Tolérance

Aucune différence cliniquement significative du profil de sécurité global et des effets indésirables n’a été observée chez les patients ayant reçu du vedolizumab par voie souscutanée comparativement au profil de sécurité observé dans les études cliniques sur le vedolizumab par voie intraveineuse, à l’exception de réactions au site d’injection (en cas d’administration par voie sous-cutanée) rapportées chez 5,1 % des patients recevant du vedolizumab SC ; aucune n’a nécessité l’interruption du traitement à l’étude, ni de modification du schéma posologique. La majorité des réactions au site d’injection se sont résolues en 1 à 4 jours. Aucun cas d’anaphylaxie n’a été signalé après l’administration de vedolizumab par voie sous-cutanée.

Risque infectieux

Le vedolizumab est un antagoniste sélectif de l’intégrine intestinale ne présentant aucune activité immunosuppressive systémique identifiée. Les médecins doivent être informés de la possibilité d’un risque accru d’infections opportunistes ou d’infections pour lesquelles l’intestin constitue une barrière défensive. Dans le tube digestif, cette intégrine est la seule présente mais elle est également exprimée au niveau ORL, bronchique et dans les voies biliaires. Comme l’intégrine α4-β7 est mise en jeu dans les défenses de l’organisme contre les infections, il existe un risque théorique d’augmentation de la fréquence des infections dans ces organes cibles.

Des infections respiratoires hautes (pharyngites, angines, laryngites) ont été un peu plus souvent observées sous vedolizumab que sous placebo. Il s’agissait d’infections sans gravité.

Bien que son mécanisme d’action soit différent de celui des anti-TNFα et qu’il n’y ait pas de preuve scientifique en ce sens à l’heure actuelle, il est possible que le vedolizumab comporte le risque de réactiver une infection latente telle que la tuberculose ou bien de favoriser d’autres infections. Par analogie avec les anti-TNFα, des mesures de dépistage systématique sont appliquées avant de débuter le vedolizumab et un suivi régulier sous traitement est mis en place.

Risque infectieux (LEMP)

Il existe un risque de LEMP avec le natalizumab. La survenue de LEMP a considérablement diminué depuis la mise en place d’une stratégie de gestion du risque via la recherche de la présence du virus JC dans le sérum avec un index dont la valeur de 1.5 a été considérée comme critique avec un risque de l’ordre de 1% par an au-delà de 2 ans de traitement de développement de LEMP dans ce cas de figure. Cet effet secondaire a conduit à modifier les pratiques des neurologues avec une absence ou un arrêt de prescription du natalizumab en cas d’index du virus JC supérieur à 1,5 et une grande prudence en cas d’index intermédiaire entre 0,9 et 1,5.

Ce risque de LEMP n’est pas présent avec le vedolizumab étant son action uniquement digestive.

Réactions à la perfusion

Des réactions allergiques (éruption cutanée, frisson, voire choc anaphylactique) ont été signalées avec une fréquence de 5% environ, le plus souvent après la deuxième perfusion et en lien avec la présence d’anticorps anti-natalizumab ou anti-vedolizumab.

Risque néoplasique

Aucun signal n’a, pour le moment, été émis sur le risque néoplasique.

Des cas de cancer ont été observés chez des patients traités par le vedolizumab mais le nombre de cas ne parait pas augmenté par comparaison à ceux survenus chez des patients ayant une MICI et n’ayant pas reçu ce traitement.

Bilan préthérapeutique

Pour le natalizumab, le bilan biologique suivant est recommandé : hémogramme, numération des lymphocytes B, CD4 et CD8, dosage pondéral des d’immunoglobulines, sérologie VIH, rechercher une tuberculose latente ou en cours d’évolution et l’index des anticorps anti-virus JC.

Avant de débuter le traitement par védolizumab, qu’il s’agisse de la forme sous-cutanée ou intraveineuse, il faut s’assurer :

  • de l’absence d’infection active.
  • de l’absence d’abcès périnéal.
  • de l’absence d’infection chronique latente. Comme avant de débuter un traitement anti-TNFα, un bilan préalable (interrogatoire, analyses sanguines et radiographie pulmonaire) préalable est indispensable afin de rechercher une infection silencieuse par le virus de l’hépatite B et du VIH ou la tuberculose. Pour ce faire :
    • on recherche des cas de tuberculose déjà connus dans l’entourage du malade (famille, travail) ou des facteurs de risque (voyage dans une région du monde à risque);
    • on vérifie que la vaccination par le BCG a été faite (si ce n’est pas le cas, il ne faut surtout pas la refaire car sinon, le traitement par védolizumab sera impossible pendant 3 semaines);
    • on réalise un test cutané (intra-dermo réaction à la tuberculine) ou un prélèvement sanguin (Quantiferon®) et une radiographie pulmonaire; d’autres examens sont parfois nécessaires en cas d’anomalies ou de doute ;
  • de l’absence de cancer au cours des 5 dernières années;
  • de l’absence de leuco-encéphalite multifocale (maladie neurologique rare).

L’instauration d’un traitement par védolizumab est égalementl’occasion de vérifier que les vaccins sont à jour. Comme avec tous les médicaments ayant un effet immunosuppresseur, les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués : fièvre jaune, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose (BCG), varicelle. Si ces vaccins sont nécessaires, ils doivent être faits au moins 3 semaines avant le début du traitement. En revanche, les vaccins inactivés, comme celui de la grippe, peuvent être réalisés.

Calendrier vaccinal (Tableau S30-P02-C07-IV)

Cas de grossesse

Les données issues des registres concernant la grossesse et l’allaitement sous natalizumab sont rassurantes et la plupart des équipes autorisent actuellement la conception sous natalizumab notamment en raison du risque de rebond à l’arrêt du traitement malgré les données du RCP. La poursuite du traitement durant toute la grossesse est encore discutée notamment en raison du risque de perturbation hématologique chez le nouveau-né, mais ce risque n’est présent qu’en cas de maintien jusqu’à l’accouchement et notamment au 3ème trimestre.

La société Française de Sclérose en Plaques a publié ses recommandations sur la prise en charge des grossesses chez les patientes atteintes de SEP [6].

Concernant le védolizumab, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et poursuivre son utilisation au minimum 18 semaines après le dernier traitement.

Il existe des données limitées sur l’utilisation du vedolizumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du vedolizumab pendant la grossesse, à moins que les bénéfices l’emportent clairement sur un risque potentiel pour la mère et le fœtus.

Le vedolizumab a été détecté dans le lait maternel. L’effet du vedolizumab sur les nourrissons allaités et les effets sur la production de lait, sont inconnus. L’utilisation du vedolizumab chez la femme qui allaite doit prendre en compte le bénéfice du traitement pour la mère et le risque potentiel pour l’enfant.

Anti-C5

les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et poursuivre son utilisation au minimum 18 semaines après le dernier traitement.

Il existe des données limitées sur l’utilisation du vedolizumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du vedolizumab pendant la grossesse, à moins que les bénéfices l’emportent clairement sur un risque potentiel pour la mère et le fœtus.

Le vedolizumab a été détecté dans le lait maternel. L’effet du vedolizumab sur les nourrissons allaités et les effets sur la production de lait, sont inconnus. L’utilisation du vedolizumab chez la femme qui allaite doit prendre en compte le bénéfice du traitement pour la mère et le risque potentiel pour l’enfant.

Anti-C5

Structure et mode d’action

L’eculizumab et le ravulizumab sont des anticorps monoclonaux humanisés, de sous-type IgG2/4, inhibant la voie terminale du complément par liaison spécifique à la protéine C5 du complément avec une affinité élevée, inhibant ainsi son clivage en C5a et C5b et empêchant la formation du complexe terminal du complément C5b-9.

Indications (Tableau S30-P02-C07-II)

Autorisation de mise sur le marché (Tableau voir S30-P02-C07-II)

L’eculizumab et le ravulizumab sont tous les 2 indiqués pour le traitement de la NMOSD avec anticorps anti-AQP4, la myasthénie généralisée avec anticorps anti-RACh, l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) et le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa). Chez l’adulte, la posologie de l’eculizumab est de 900 mg par voie IV chaque semaine pendant les 4 premières semaines puis de 1200 mg tous les 14 jours (± 2 jours). La posologie est moindre pour l’HPN (600 mg puis 900 mg aux mêmes intervalles). Pour le ravulizumab, la posologie est adaptée selon le poids et les perfusions sont réalisées toutes les 8 semaines après une dose de charge à 2 semaines d’intervalles.

Tolérance

Risque infectieux (méningite à Neisseria meningitidis)

La tolérance à la perfusion de l’eculizumab est habituellement excellente. La principale complication est l’infection à Neisseria meningitidis qui est l’événement indésirable le plus grave pouvant survenir suite au blocage du complément terminal avec un risque annuel évalué à environ 0,5% en l’absence de prophylaxie thérapeutique. Les données accumulées ont montré que le risque d’infections à méningocoque a été atténué dans une large mesure par les vaccinations préalables au traitement et les mesures prophylactiques de routine. En France, en plus de la vaccination, une antibioprophylaxie est requise par Pénicilline V (ou macrolide en cas d’allergie) pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 2 mois après l’arrêt du traitement.

Risque néoplasique

Aucun signal n’a, pour le moment, été émis sur le risque néoplasique.

Bilan préthérapeutique

En dehors de la problématique de la méningite à méningocoque il n’y a pas de différence entre le bilan pré-thérapeutique de cette catégorie de médicament par rapport aux autres immunosuppresseurs à savoir : NFS, numération des lymphocytes B, CD4 et CD8, dosage pondéral des classes d’immunoglobulines, sérologie VIH, rechercher une tuberculose latente ou en cours d’évolution.

Calendrier vaccinal

Comme avant tout traitement immunosuppresseur il est recommandé de mettre à jour le calendrier vaccinal avant de commencer le traitement et de ne pas vacciner avec des vaccins vivants atténués si les patients sont déjà traités par eculizumab ou ravalizumab. Du fait de son mécanisme d’action, une infection à méningocoque de tout sérogroupe peut survenir. Pour réduire ce risque, tous les patients doivent être vaccinés au moins 2 semaines avant l’administration d’anticorps monoclonal anti-C5. Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y, W 135 et B lorsque disponibles, sont recommandés dans la prévention contre les sérogroupes méningococciques communément pathogènes.

Cas de grossesse

Les données sur l’eculizumab et grossesse sont peu nombreuses mais à ce jour très rassurantes. Le maintien du traitement chez une patiente traitée par eculizumab dépendra de la sévérité de la maladie et de son activité durant la grossesse.

 Les anticorps bifonctionnels

Structure et mode d’action

Les anticorps bifonctionnels sont des anticorps bispécifiques (qui reconnaissent deux antigènes) et qui induisent une activation cellulaire en sus de la liaison antigène-anticorps. Leur structure peut être celle d’une IgG monoclonale bispécifique ou d’une construction associant deux parties variables différentes (une par spécificité antigénique) reliée par une séquence de jonction. Ces dernières sont nommées bispecific T-cell Engagers (BiTE).

Un exemple est celui des anticorps anti-CD3/CD19 développés en onco-hématologie. Outre l’effet cytotoxique contre les lymphocytes B via de l’ADCC et la CDC (inexistant pour les BiTE), l’anticorps va induire une mise en contacte entre un lymphocyte T et une cellule CD19+ qui va induire une mort de cette dernière par des mécanismes incomplètement élucidés (granzyme/perforine, induction d’apoptose via cytokines, induction d’une immunité adaptative). Les anticorps bifonctionnels semblent induire une dépletion CD19 plus profonde que les anticorps monoclonaux classiques comme l’indiquent les résultats en onco-hématologie.

Cette stratégie est actuellement à l’étude dans le domaine des maladies auto-immunes et pourrait prochainement venir remplacer les biomédicaments déplétants classiques.

 Les nanobodies

Structure et mode d’action

Les nanocorps, ou nanobodies, sont des anticorps dérivés des chaînes lourdes d’anticorps présents naturellement chez les camélidés et les requins. Contrairement aux anticorps conventionnels, les nanobodies ont une seule région variable située sur une chaîne lourde, appelée aussi anticorps VHH. Ils ne possèdent pas de domaines VL et restent néanmoins très stables. Leur production est plus adaptée à une fabrication à grande échelle et est moins coûteuse que celle des anticorps monoclonaux.

Les nanobodies restent stables sur une plage étendue de températures et à des niveaux de pH extrêmes, ce qui permet une administration orale. Ils ont également une région hydrophile, absente chez les anticorps conventionnels, assurant une grande solubilité et prévenant le risque d’agrégation. De plus, ils peuvent être nébulisés directement dans les voies respiratoires.

Les nanobodies testés jusqu’à présent ne semblent pas présenter de niveaux inattendus d’immunogénicité. Cela n’est pas surprenant étant donné que les domaines VHH des camélidés, à partir desquels sont dérivés les nanobodies, montrent une grande homologie avec les domaines VH humains. Des ingénieries supplémentaires sont généralement réalisées pour humaniser davantage les nanobodies en vue de leur utilisation clinique.

Indications

En ce qui concerne les maladies auto-immunes systémiques, environ 10 nanobodies ont été évalués dans des essais cliniques. Parmi eux, le caplacizumab a été approuvé en Europe (septembre 2018) et aux États-Unis (février 2019) pour le traitement du purpura thrombotique thrombocytopénique acquise. Un autre nanobody, l’ozoralizumab, a montré des résultats prometteurs dans les essais cliniques pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Il a été approuvé au Japon en septembre 2022 pour le traitement de la PR qui ne répond pas de manière adéquate aux traitements actuellement disponibles.

Perspectives

Avec des avantages similaires aux anticorps bispécifiques et des avantages supplémentaires en termes de production, structure, solubilité et résistance aux variations de pH et de température, les nanobodies semblent être l’une des prochaines avancées majeures dans le traitement ciblé des IMIDs.

Conclusion

Les biomédicaments sont une révolution thérapeutique dans la prise en charge des maladies inflammatoires (IMID). Cette révolution se poursuit avec l’évolution de nouvelles thérapies ciblées (anti-IFN, etc.). Chaque biomédicament a ses indications (AMM) mais il peut aussi être efficace dans d’autres pathologies auto-immunes et/ou inflammatoires. Ces prescriptions, hors AMM, doivent toujours être discutées avec un centre expert en tenant compte du rapport bénéfice/risque mais aussi de l’impact coût/efficacité. Outre leur efficacité, c’est aussi souvent les comorbidités ou les atteintes extra-articulaires du patient qui vont guider le choix de la molécule. De nombreuses études sont en cours afin d’évaluer au mieux leur efficacité dans différentes pathologies nouvelles afin, si possible, d’étendre les AMM. Il convient aussi dans l’avenir d’évaluer des stratégies de combinaison et/ou de succession rationnelle et bien sûr de développer de nouvelles molécules car la connaissance des IMID progresse à grand pas.

Les données de tolérance sont plutôt rassurantes sous réserve du bon respect des recommandations (recherche de tuberculose latente, contre-indication en cas d’infection ou de néoplasie récente, etc.). Cependant pour certaines complications, comme le risque néoplasique au très long cours, le recul reste insuffisant sans qu’il y ait à ce jour d’indice d’inquiétude. Il faut rester prudent et continuer à surveiller avec vigilance l’évolution de nos patients.

Ces thérapeutiques ont permis de réduire considérablement la consommation de soins des patients souffrant de maladies inflammatoires chroniques, avec notamment une diminution des hospitalisations et des interventions chirurgicales. Cependant le coût direct de ces molécules reste élevé. Depuis 2015 l’arrivée des biosimilaires permet d’envisager une diminution du prix des biomédicaments mais cette économie doit surtout permettre de développer et de faire bénéficier nos patients de molécules innovantes.

Bibliographie

1. DAIEN C, HUA C, GAUJOUX-VIALA C, et al. Actualisation des Recommandations de la Société française de rhumatologie pour la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde. Rev. Rhum, 2019, 86 :8–24.
2. HCSP. Vaccination des personnes immunodéprimées ou aspléniques. Recommandations actualisées. [Internet]. Paris : Haut Conseil de la Santé Publique ; 2014 Nov. https://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=504.
3. SKORPEN CG, HOELTZENBEIN M, TINCANI A, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann. Rheum. Dis, 2016, 75 : 795–810.
4. WOLFE F, MICHAUD K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum, 2007, 56 : 2886–95.
5. CRI-net : Fiches pratiques & eSessions SCRIPT : Fiches pratiques du CRI : Prise en charge pratique des patients sous… [cited 2020 Mar 8]. http://www.cri-net.com/fiches-pratiques-et-eSessions/dernieres-mises-a-jour.
6. VUKUSIC S, CARRA-DALLIERE c, CIRON J, MAILLART E, MICHEL L, LERAY E, GUENNOC A, et al. « Pregnancy and Multiple Sclerosis: 2022 Recommendations from the French Multiple Sclerosis Society ». Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England), 1 novembre 2022, 13524585221129472. https://doi.org/10.1177/13524585221129472
Toute référence à cet article doit porter la mention : Felten R, Scherlinger M, Bigaut K, Sibilia J. Biomédicaments « ciblés » dans les maladies auto-immunes et inflammatoires systémiques. In : L Guillevin, L Mouthon, H Lévesque. Traité de médecine, Ed. 2024 Paris, TdM Éditions, 2024-S30-P02-C07.