Cardiologie
Chapitre S05-P03-C03
Cardiomyopathies
Dysplasie ventriculaire droite arythmogène
Patrick Dejode, Isabelle Denjoy et Fabrice Extramiana
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La dysplasie ventriculaire droite arythmogène (DVDA), ou cardiomyopathie arythmogène du ventricule droit ou encore cardiomyopathie arythmogène, est une cardiomyopathie du ventricule droit caractérisée par une infiltration adipeuse du myocarde avec persistance de fibres myocardiques survivantes entourées de fibrose. Elle entraîne une dilatation ventriculaire droite, localisée puis diffuse et parfois tardivement des manifestations d’insuffisance cardiaque. Elle peut être associée à une atteinte ventriculaire gauche, grevant le pronostic. Elle est susceptible de se compliquer d’une mort subite due à une arythmie ventriculaire. La DVDA serait à l’origine de 3 à 10 % des morts subites inexpliquées avant l’âge de 65 ans.
Son origine est génétique [198]. De très nombreux travaux ont été publiés ces dernières années dans ce domaine qui reste très évolutif. Ces travaux montrent qu’il y a plusieurs formes différentes de DVDA, de telle sorte que l’on devrait plutôt utiliser le terme de cardiomyopathies arythmogènes du ventricule droit.
Poser le diagnostic de DVDA a des conséquences très importantes pour la vie quotidienne des patients atteints, souvent des adultes jeunes, en raison des contraintes thérapeutiques et des limitations dans la pratique d’activités sportives.
Incidence et prévalence
La DVDA touche des adultes jeunes : 80 % des diagnostics sont faits avant 40 ans. Le ratio homme/femme est de 2,7/1. En raison des nombreuses formes peu symptomatiques ou non diagnostiquées, l’incidence réelle est en fait mal connue. Dans la population générale, elle est estimée entre 1 et 2/10 000. La prévalence dans la population générale est de 0,02 à 0,1 %, variable selon les zones géographiques [207]. Dans certaines régions d’Italie (Padoue, Venise) et en Grèce (île de Naxos), il existe une augmentation de la prévalence qui peut atteindre 0,4 à 0,8 %. Dans un tiers des cas, cette pathologie se présente sous la forme d’une atteinte familiale.
L’incidence de la mort subite est évaluée entre 1 et 3 % par an dans les DVDA connues. La DVDA serait responsable de 11 à 22 % des cas de mort subite chez le jeune athlète, 22 % des cas chez les athlètes d’Italie du Nord et environ 17 % des morts subites des sujets jeunes aux États-Unis.
Diagnostic
La DVDA se manifeste essentiellement par des arythmies ventriculaires, extrasystoles, tachycardies ventriculaires, ou fibrillation ventriculaire (FV), cette dernière pouvant être la première manifestation de la maladie, ce qui souligne sa gravité potentielle [196].
Anomalies électriques sur l’électrocardiogramme de base
Il existe des anomalies ECG chez 90 % des patients porteurs d’une DVDA. Les anomalies électriques sont visibles essentiellement dans les précordiales droites (Figure S05-P03-C03-28). Il s’agit de :
– troubles de conduction localisés du ventricule droit se manifestant par un élargissement de la fin du QRS (durée de QRS ≥ 110 ms en V1, onde S traînante en V1-V3 ≥ 55 ms en l’absence de bloc de branche droit), un élargissement du QRS en V1-V3 comparé à V6 (+25 ms), un rapport de durée de QRS en V1-V3 versus V4-V6 ≥ 1,2 ;
– micropotentiels terminaux appelés onde ∝ (en V1-V3 chez 30 % des patients), mieux visibles sur un ECG à haute amplification [187] ;
– bloc de branche droit typique, mais avec élargissement de sa partie terminale témoignant d’un bloc pariétal ;
– inversion des ondes T en précordiales droites (50 à 70 % des patients).
Ces caractéristiques électrocardiographiques ont tendance à s’accentuer avec le temps, témoignant du caractère évolutif de la maladie. Si l’ECG reste normal sur un long suivi, le diagnostic de DVDA doit être remis en cause. En plus de l’ECG de repos, l’ECG d’effort peut être utile afin de rechercher des arythmies ventriculaires d’effort.
Caractéristiques des arythmies ventriculaires
Les extrasystoles ventriculaires ont en principe un aspect de retard gauche, confirmant l’origine ventriculaire droite ; elles sont souvent polymorphes.
Les tachycardies ventriculaires (TV) peuvent être polymorphes. Elles sont néanmoins le plus souvent monomorphes, à type de retard gauche, trois morphologies dominant selon l’origine (triade de la dysplasie) infundibulaire, apex du ventricule droit ou paroi inférieure. Un même patient a souvent plusieurs TV : on parle de TV pléiomorphes. Surtout, la caractéristique majeure de ces arythmies ventriculaires, au moins à un stade relativement précoce de la maladie, est leur dépendance adrénergique, expliquant leur survenue à l’effort ou en période d’accélération sinusale.
Ces TV sont faciles à déclencher et à stopper par stimulation ventriculaire programmée : il s’agit pratiquement toujours de circuits de réentrée.
Potentiels tardifs
Considérés comme un critère électrocardiographique « mineur », ils seront recherchés par les techniques d’amplification et de moyennage standard avec un filtrage 25 Hz-250 Hz ou 40 Hz-250 Hz. Classiquement, la présence de deux des trois critères suivants indique la présence de potentiels tardifs (QRSd > 114 ms, LAS > 38 ms, RMS40 < 20 μV). Dans les recommandations de 2010 [197], il est indiqué que l’un au moins de ces critères est suffisant en l’absence de bloc de branche droit (Tableau S05-P03-C03-V). La sensibilité est ainsi de 69 % pour une spécificité de 95 %.
Critères majeurs | Critères mineurs | ||||
|---|---|---|---|---|---|
I. Dysfonction globale ou régionale et altérations structurelles | |||||
Échographie 2D Akinésie, dyskinésie localisée de la paroi VD ou anévrysme et l’un des éléments suivants (télédiastole) : – PLAX RVOT ≥ 32 mm (rapporté à la surface corporelle [PLAX/SC] ≥ 19 mm/m2) – PSAX RVOT ≥ 36 mm (rapporté à la surface corporelle [PSAX/SC] ≥ 21 mm/m2), ou – modification de la fraction de raccourcissement ≤ 33 % IRM Akinésie ou dyskinésie localisée de la paroi VD ou contraction non synchrone de la paroi VD et l’un des critères suivants : – volume télédiastolique VD rapporté à la surface corporelle ≥ 110 ml/m2 (homme) ou ≥ 100 ml/m2 (femme), ou – fraction d’éjection VD ≤ 40 % Angiographie VD Akinésie ou dyskinésie localisée de la paroi VD ou anévrysme | Échographie 2D Akinésie, dyskinésie localisée de la paroi VD et l’un des éléments suivants (télédiastole) : – PLAX RVOT ≥ 29 et < 32 mm (rapporté à la surface corporelle [PLAX/SC] ≥ 16 et < 19 mm/m2) – PSAX RVOT ≥ 32 et < 36 mm (rapporté à la surface corporelle [PSAX/BSA] ≥ 18 et < 21 mm/m2), ou – fraction de raccourcissement > 33 % et ≤ 40 % IRM Akinésie ou dyskinésie localisée de la paroi VD ou contraction non synchrone de la paroi VD et l’un des critères suivants : – volume télédiastolique VD rapporté à la surface corporelle ≥ 100 et < 110 ml/m2 (homme) ou ≥ 90 et < 100 ml/m2 (femme), ou – fraction d’éjection VD > 40 % et ≤ 45 % | ||||
II. Histologie de la paroi du ventricule droit | |||||
Myocytes résiduels < 60 % par analyse morphométrique (ou < 50 % | Myocytes résiduels 60 à 75 % par analyse morphométrique (ou 50 à 65 % | ||||
III. Anomalies de la repolarisation | |||||
Inversion des ondes T dans les dérivations précordiales droites (V1, V2 et V3) | Inversion des ondes T en V1 et V2 chez des sujets de plus de 14 ans (en l’absence de bloc de branche droit complet) ou en V4, V5, ou V6
Inversion des ondes T en V1, V2, V3, et V4 chez des sujets de plus de 14 ans | ||||
IV. Anomalies de la dépolarisation ou de la conduction | |||||
Onde ∝ (signaux reproductibles de basse amplitude localisés entre la fin du QRS et le début de l’onde T) dans les dérivations précordiales droites (V1 à V3) | Présence de potentiels tardifs (au moins un des trois critères positifs) par moyennage haute amplification en l’absence d’élargissement du QRS au-delà Durée du QRS filtré (fQRS) ≥ 114 ms Durée de la partie terminale de QRS d’amplitude < 40 μV (LASd) ≥ 38 ms Amplitude moyenne des 40 dernières millisecondes de QRS (RMS 40) < 20 μV Durée de l’activation de la partie terminale de QRS ≥ 55 ms mesurée entre le nadir de l’onde S et la partie terminale de QRS, incluant R’, en V1, V2, ou V3, | ||||
V. Arythmies ventriculaires | |||||
Tachycardie ventriculaire soutenue ou non soutenue, axe supérieur (QRS négatif ou indéterminé en II, III, et aVF et positif en aVL) | Tachycardie ventriculaire soutenue ou non soutenue provenant de la voie d’éjection VD, aspect de retard gauche axe inférieur (QRS positif en II, III, et aVF et négatif en aVL) ou d’axe inconnu > 500 ESV par 24 heures (Holter) | ||||
VI. Histoire familiale | |||||
DVDA/CAVD confirmée sur les critères de cette task force chez un apparenté DVDA/CAVD confirmée par l’examen anatomopathologique lors d’une chirurgie ou d’une autopsie chez un apparenté du premier degré Identification d’une mutation pathogène considérée comme associé ou probablement associée à la DVDA/CAVD chez le patient en cours d’évaluation | Histoire de DVDA/CAVD chez un apparenté du premier degré, sans qu’il soit possible de déterminer s’il satisfait aux critères de cette task force Mort subite prématurée (avant 35 ans) en rapport avec une DVDA/CAVD suspectée chez un apparenté du premier degré DVDA/CAVD confirmée histologiquement ou sur les critères de cette task force chez un apparenté du second degré | ||||
Le diagnostic est porté en présence de deux critères majeurs, ou en présence d’un critère majeur et de deux critères mineurs, ou de quatre critères mineurs.
PLAX : parasternal grand axe ; PSAX : parasternal petit axe ; RVOT : infundibulum pulmonaire.
(Modifié d’après Marcus FI, McKenna WJ, Sherrill D et al. Diagnosis of arrythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia : proposed modification of the task force criteria. Eur Heart J, 2010, 31 : 806-814.)
Techniques d’imagerie
Échocardiographie-Doppler traditionnelle
Elle n’apporte que des informations dans les formes évoluées de DVDA, les formes précoces et localisées n’étant pas aisément décelables. Des valeurs quantitatives des dimensions de la voie d’éjection pulmonaire ont été proposées dans les recommandations de 2010 (voir Tableau S05-P03-C03-V). Des informations seront recueillies sur la fonction ventriculaire gauche, qui constitue un critère pronostique important.
Angiographie ventriculaire droite
L’angiographie ventriculaire droite (deux incidences orthogonales : OAD 45° et OAG 45°) est considérée par certains comme l’examen de référence. Selon les critères diagnostiques antérieurs au groupe de travail de 2010, les anomalies morphologiques et fonctionnelles majeures sont les suivantes : déplacement systolique de l’anneau tricuspide (TAPSE pour tricuspid annulus plane systolic excursion) inférieur ou égal à 12 mm ou fraction d’éjection ventriculaire droite inférieure ou égale à 35 % ou volume télédiastolique indexé (VTDi) supérieur ou égal à 110 ml/m2 ou anomalie segmentaire (dyskinésie ou akinésie) ou dilatation localisée.
Les anomalies considérées comme mineures sont les suivantes : 12 mm < TAPSE < 14 mm ; 35 % < FEVD < 45 % ; 100 ml/m2 < VTDi < 110 ml/m2 ou anomalie segmentaire : hypokinésie localisée avec raccourcissement systolique inférieure à 4 mm.
Ces critères ont disparu des recommandations de 2010 [194] qui ne retiennent que des modifications de la cinétique de la paroi du ventricule droit à type d’akinésie ou de dyskinésie et la présence d’anévrysmes.
L’angiographie ventriculaire droite permet d’évaluer le degré de diffusion de la maladie. Néanmoins, sa principale limite tient à la variabilité d’interprétation interobservateur.
Scintigraphie cavitaire de phase
La scintigraphie cavitaire de phase est un excellent examen dont l’un des avantages majeurs est la positivité précoce [194]. Elle permet de montrer des zones en opposition (ou en décalage) de phase avec le reste du ventricule.
IRM
L’IRM est devenue un examen non invasif de choix pour analyser le ventricule droit. Elle permet d’étudier les volumes des cavités, la cinétique des parois et de détecter les zones d’infiltration graisseuse anormales, bien que ces derniers paramètres n’aient pas été inclus dans les critères diagnostiques révisés de 2010 en raison de leur spécificité limitée et la grande variabilité d’interprétation interobservateur. Elle permet aussi de rechercher des zones de fibrose qui bien qu’absentes des recommandations 2010, devraient prendre une grande valeur diagnostique.
Cartographie en voltage
Elle peut être utile : l’idée est d’identifier des zones de faible amplitude dans le ventricule droit qui pourraient correspondre à des régions d’infiltration fibro-adipeuse. Cette technique permet, dans certains cas, de différencier une DVDA d’une myocardite compliquée de tachycardies ventriculaires.
Biopsie endomyocardique du ventricule droit
L’analyse histologique peut être considérée comme le gold standard quand elle est positive, mais elle conduit souvent à des faux négatifs en raison du caractère localisé de l’atteinte de la paroi myocardique, du fait qu’elle touche l’épicarde avant l’endocarde et enfin du fait que les biopsies sont le plus souvent réalisées au niveau du septum qui n’est pas habituellement touché par le processus pathologique. La sensibilité de la biopsie est approximativement de 67 %. La confirmation histologique du diagnostic n’est ainsi pas souvent obtenue. Des critères qualitatifs et quantitatifs précis d’atteinte histologique ont été intégrés par le groupe de travail de 2010 [197] (voir Tableau S05-P03-C03-V).
Le diagnostic repose donc sur l’association d’anomalies cliniques, électriques, morphologiques, histologiques et fonctionnelles du ventricule droit mises en évidence par des méthodes d’imagerie invasive (angiographie du ventricule droit) et non invasive (échographie, scintigraphie du ventricule droit, IRM). Des critères diag-nostiques ont été proposés par des groupes de travail, associant des critères majeurs et mineurs (voir Tableau S05-P03-C03-V). Plusieurs commentaires peuvent être faits concernant ces critères diag-nostiques. Dans l’histoire familiale, les antécédents chez un apparenté au premier degré doivent être privilégiés de façon à ne pas diminuer la spécificité de ce critère. On peut s’étonner de trouver dans les critères mineurs un nombre minimal d’extrasystoles ventriculaires par 24 heures, alors que des caractéristiques incluant l’aspect dimorphe ou polymorphe des extrasystoles ventriculaires et des salves de tachycardies ventriculaires paraissent au moins aussi intéressantes. Les critères diagnostiques gagneraient sans doute en pertinence si l’on exigeait l’association de critères électrocardiographiques ou rythmiques à des critères morphologiques et fonctionnels. Les données d’imagerie IRM n’incluent pas la recherche de fibrose par l’étude du rehaussement tardif qui paraît pourtant un élément important du diagnostic, souligné par les critères histologiques. Enfin, on peut penser qu’assez prochainement, des critères génétiques seront inclus dans les critères diagnostiques puisque, par exemple, des mutations portées par le gène de la plakophiline 2 (PKP2) seraient identifiées dans 40 % des cas et 70 % des formes familiales.
La DVDA doit être différenciée de la maladie d’Uhl, d’une myocardite ou d’une cardiomyopathie biventriculaire. Le problème souvent le plus délicat est de distinguer une forme localisée à l’infundibulum pulmonaire, de tachycardies ventriculaires en salves bénignes infundibulaires. Ces dernières ont des caractéristiques qui les distinguent des tachycardies ventriculaires de la DVDA : elles sont monomorphes, le plus souvent non déclenchables, sans potentiels fragmentés lors de l’exploration électrophysiologique. Mais le diagnostic différentiel peut se révéler difficile. L’angioscintigraphie de phase du ventricule droit trouve alors tout son intérêt. Certains ont proposé des critères électrocardiographiques qui mériteraient d’être évalués sur des séries consistantes de patients. Les critères reposent l’analyse de l’ECG en tachycardie ventriculaire. La durée de QRS en tachycardie ventriculaire n’est en principe jamais inférieure à 120 ms dans le cas d’une DVDA et, si le QRS est supérieur ou égal à 120 ms, l’axe de QRS dans le plan frontal doit alors être mesuré, une déviation axiale vers la gauche, inférieure à +30° ne se retrouvant pas dans les tachycardies ventriculaires d’origine infundibulaire.
Enfin, citons les tachycardies ventriculaires ayant pour origine la grande veine cardiaque, qui ont une morphologie voisine de celles d’origine infundibulaire.
Évolution
La DVDA est une cause majeure de mort subite du sujet jeune, celle-ci pouvant fréquemment être la première manifestation de la maladie. Dans la moitié des cas, cet accident est lié à l’exercice, à une forte émotion ou à un stress et survient chez des patients sans traitement.
Le mode de décès des patients atteints de dysplasie n’est pas limité à la mort subite. En effet, il s’agit d’une cardiomyopathie évolutive, avec un risque d’évolution vers une insuffisance cardiaque globale terminale. Dans la série de la Pitié [190], sur les vingt et un décès d’origine cardiovasculaire, un tiers sont des morts subites, alors que les autres sont survenus dans un tableau d’insuffisance cardiaque globale progressive, associée pour la moitié d’entre eux à des arythmies ventriculaires.
Évaluation du risque de mort subite
Évaluer le risque de mort subite dans la DVDA est délicat. Cette évaluation se heurte en particulier au fait que la mort subite peut être la première manifestation de la DVDA que seul un dépistage systématique permettrait de reconnaître. Un tel dépistage ne peut se faire que dans certaines populations à haut risque d’avoir la maladie. Il s’agit surtout de la famille des patients chez qui on a détecté la maladie. Il s’agit aussi des sportifs particulièrement à risque du fait des efforts qu’ils sont amenés à fournir et chez qui un ECG peut être systématiquement pratiqué lors de la délivrance de certificats d’aptitude.
En revanche, une fois la maladie reconnue, qu’il s’agisse de patients asymptomatiques ou présentant des arythmies ventriculaires, il faut en rechercher les éléments pronostiques. Il n’est en effet pas question d’implanter un défibrillateur à tout patient porteur d’une DVDA, mis à part ceux déjà ressuscités de mort subite. De plus, la faible incidence de la maladie, la faible mortalité à court terme et la longue évolution rendent illusoire la possibilité d’une étude prospective randomisée.
Antécédents de troubles du rythme ventriculaire
Les caractéristiques de l’arythmie initiale ont une valeur pronostique pour certains auteurs : globalement, les patients présentant des tachycardies ventriculaires bien tolérées ne font pas d’arythmie grave pendant le suivi, au contraire de ceux ayant présenté une mort subite récupérée ou des tachycardies ventriculaires hémodynamiquement mal tolérées. Dans la série de la Pitié [190], le type d’arythmie n’a pas de valeur prédictive. En revanche, tous les patients décédés de cause cardiaque avaient une histoire de tachycardies ventriculaires (21/21), contre 74 % de ceux qui ont survécu (102/130). L’absence de tachycardies ventriculaires pourrait avoir une valeur prédictive négative, mais cette valeur est remise en question par les morts subites inaugurales de la maladie. Les formes familiales ne semblent pas constituer des formes à plus haut risque rythmique.
Le type d’arythmie ventriculaire spontanée pourrait avoir une importance pronostique selon certains auteurs qui montrent que l’incidence de la fibrillation ventriculaire serait de 1 % par année de suivi chez des patients ayant présenté une tachycardie ventriculaire bien tolérée sur le plan hémodynamique. L’incidence de la fibrillation ventriculaire bondit à 8-10 % par année de suivi chez les patients ayant présenté initialement des tachycardies mal tolérées sur le plan hémo-dynamique, un arrêt cardiaque ou une syncope inexpliquée.
Rôle des explorations électrophysiologiques
L’analyse des données est difficile en raison des traitements anti-arythmiques associés. Il semble bien exister une tendance, toutefois non significative, montrant que le déclenchement d’une fibrillation ventriculaire à l’exploration est un critère prédictif d’apparition de tachycardies ventriculaires rapides (> 240/min) pendant le suivi. Le protocole doit être standardisé : deux sites, trois extrastimulus, isoprénaline éventuellement.
Cette tendance n’est pas confirmée par d’autres auteurs qui, à partir des thérapies délivrées par le défibrillateur automatique implantable et en fonction des données initiales de l’exploration électrophysiologique, lui attribuent une valeur limitée (valeur prédictive positive de 49 % ; valeur prédictive négative de 54 %).
Syncopes
L’existence de syncopes, interprétées comme la conséquence d’événements rythmiques mal tolérés paroxystiques, constitue de manière unanime un facteur de risque de mortalité cardiovasculaire.
Âge
Les morts subites surviennent pour la plupart avant l’âge de 35 ans. La fibrillation ventriculaire serait associée à des phases initiales évolutives de mort cellulaire, alors que les tachycardies ventriculaires bien tolérées surviendraient à un stade cicatriciel de la maladie.
Exercice
Dans la moitié des cas rapportés de la littérature, les circonstances de la mort subite sont en rapport avec l’effort ou le stress. L’incidence de la DVDA est plus forte chez les sportifs décédés de mort subite, de l’ordre de 20 %, alors qu’elle est de 5 à 10 % dans la population générale des morts subites de moins de 35 ans. Cela souligne l’importance de prévenir les patients des modalités de démarrage de ces arythmies qui vont contre-indiquer la pratique sportive en compétition et les sports à risque. Des travaux récents soulignent le rôle délétère de la pratique sportive intensive chez ces patients avec une augmentation de l’incidence des troubles du rythme ventriculaire et de l’insuffisance cardiaque [191].
Atteinte du ventricule gauche
L’atteinte du ventricule gauche constitue un facteur de risque identifié par plusieurs études concordantes. L’analyse multivariée des données de la Pitié [190] confirme que les deux facteurs pronostiques majeurs sont la présence de signes cliniques d’insuffisance ventriculaire droite, d’une part, et d’une insuffisance ventriculaire gauche, d’autre part. Cette dernière donnée avait été mise en évidence quelques années auparavant par Leguludec et al. qui montraient l’importance pronostique péjorative d’une altération de la fonction ventriculaire gauche à l’angiographie isotopique [193].
Absence de traitement anti-arythmique efficace des tachycardies ventriculaires
L’absence de tachycardie ventriculaire déclenchable sous traitement pharmacologique par les méthodes de stimulation programmée est corrélée avec l’absence de mort subite, sur un suivi court de 3 ans, malgré des récidives de tachycardies ventriculaires non fatales. Les auteurs allemands insistent sur l’intérêt du sotalol à doses élevées (320 à 480 mg/j). Nous avons une bonne expérience de l’association anti-arythmique de classe Ic (voire de l’amiodarone) et bêtabloquant. En réalité, un certain nombre d’échecs thérapeutiques et de récidives de tachycardies ventriculaires sont aisément expliqués par l’arrêt intempestif du traitement anti-arythmique.
Autres facteurs
La dispersion de la largeur de QRS (≥ 40 ms), étudiée simplement sur l’ECG basal 12 dérivations, serait un bon facteur prédictif indépendant de mort subite dans la DVDA. L’association syncope, dispersion de QT supérieure à 65 ms et inversion de T au-delà de V1 ou de V3 pour certains améliorerait encore l’évaluation pronostique.
Des facteurs génétiques interviennent certainement dans le pronostic et plusieurs travaux sont en cours. Certaines mutations paraissent plus à risque (TMEM43). Il apparaît également que les patients porteurs d’une double mutation sont plus à risque rythmique.
Aspects génétiques
Les cardiopathies arythmogènes du ventricule droit sont, pour la plupart, liées à des anomalies des jonctions cellulaires et plus spécifiquement du desmosome. Le desmosome est une structure complexe composée de plusieurs types de protéines, toutes susceptibles d’être de bons candidats à ces anomalies. Plusieurs groupes de protéines contribuent à la formation du desmosome. Il s’agit des cadhérines, des protéines à répétition type Armadillo et de la famille des plakines [189]). Les cadhérines desmosomales, protéines membranaires, interagissent avec les protéines de la famille Armadillo telles que la plakoglobine et les plakophilines 1, 2 et 3. Ces dernières sont des protéines qui font le lien entre les protéines membranaires du desmosome (les cadhérines) et les protéines juxtamembranaires (la desmoplakine). La desmoplakine est présente dans tous les desmosomes ; c’est la protéine qui permet l’ancrage de tous les types de filaments, ceux-ci variant en fonction du type de cellule.
Parmi les cadhérines deux candidats sont possibles : la desmogléine et la desmocolline, dont les isoformes 2 respectives sont exprimées dans les desmosomes de tous les épithéliums ainsi que dans le tissu cardiaque.
Les connaissances sur le desmosome concernant les gènes codant les protéines constitutives, les interactions entre protéines ainsi que l’analyse de la structure du desmosome ont connu de grandes avancées. Le desmosome et les protéines qui le composent semblent, en plus de leur rôle structural de liaison entre cellules, être impliqués dans des phénomènes de signalisation intracellulaire.
Locus et gènes | Protéines | Publications | |
|---|---|---|---|
Formes dominantes | |||
DVDA 1 | 14q23-24 | TGF-ß3 | Rampazzo et al. [203] |
DVDA 2 | 1q42-43 RyR2 | Récepteur de la ryanodine | Rampazzo et al. [204] Tiso et coll. [209] |
DVDA 3 | 14q11-q12 | Severini et al. [208] | |
DVDA 4 | 2q32 | Rampazzo et al. [206] | |
DVDA 5 | 3p23 TMEM43 | Ahmad et al. [185] | |
DVDA 6 | 10p12-p14 | Li D et al. [195] | |
DVDA 7 | 10q22 | Melberg et al. [200] | |
DVDA 8 | 6p24 DSP | Desmoplakine | Rampazzo et al. [205] |
DVDA 9 | 12p11 PKP2 | Plakophiline 2 | Gerull et al. [188] |
DVDA 10 | DSG2 | Desmogléine | Pilichou et al. [202] |
Formes récessives | |||
Syndrome | 17q21 JUP | Plakoglobine | McKoy el al. [10] |
Syndrome | 6p24 DSP | Desmoplakine | Norgett et al. [12] |
Les premières études génétiques ont porté sur des formes récessives de DVDA associées à une kératose palmoplantaire et à des anomalies des phanères : la maladie de Naxos. McKoy et al. ont objectivé une mutation dans le gène JUP de la plakoglobine [199]. Cette protéine est localisée au niveau des desmosomes. La mutation homozygote est une délétion de deux nucléotides qui aboutit à une protéine tronquée. Une autre forme clinique récessive de DVDA est le syndrome décrit par Carvajal [192] qui associe des anomalies de la contractilité et une dilatation cardiaque à des altérations de la peau et des phanères. Une mutation homozygote portée par la desmoplakine, autre protéine du desmosome, a été mise en évidence [201]. Il s’agit également d’une délétion d’un nucléotide conduisant à l’obtention d’une protéine tronquée.
D’autres études portant sur les formes autosomiques dominantes de la DVDA ont montré que cette pathologie présente une hétérogénéité de locus (Tableau S05-P03-C03-VI). À ce jour, neuf loci différents ont été rapportés dans ces formes dominantes de DVDA [185], [188], [195], [200], [202], [203], [204], [205], [206], [207], [208] et quatre gènes ont été identifiés. Le premier gène décrit (RyR2) code l’isoforme du récepteur de la ryanodine cardiaque [209]. Puis une mutation à l’état hétérozygote portée par le gène de la desmoplakine (DSP) a été rapportée par Rampazzo et al. [205]. Des travaux réalisés par Gerull et al. ont montré que 25 % des DVDA étaient liées à des mutations portées par le gène de la plakophiline 2 (PKP2), protéine du desmosome [188]. On pense actuellement que 40 à 50 % des cas de DVDA présentent des mutations de PKP2. Pilichou et al. ont ensuite trouvé pour la première fois des mutations dans le gène codant la desmogléine 2 (DSG2), seule isoforme de la desmogléine exprimée dans les myocytes cardiaques [202], une glycoprotéine impliquée dans l’adhérence des desmosomes. Environ 30 % des cas de DVDA présenteraient des mutations sur DSG2.
Enfin des mutations ont été décrites au niveau du gène TGFβ3 (transforming growth factor β3), impliqué dans la régulation de la production de la matrice extracellulaire et dans l’expression de gènes codant des protéines desmosomales et les gènes TMEM43.
Aspects thérapeutiques
Le traitement de la DVDA est délicat car il s’agit le plus souvent de sujets jeunes qui peuvent rester asymptomatiques. Le but est de protéger d’une éventuelle mort subite les patients réellement à risque et d’utiliser des traitements dénués au maximum d’effets secondaires chez ceux dont le pronostic vital ne paraît pas menacé. La stratégie thérapeutique doit donc être établie au cas par cas en fonction de la présentation clinique et de l’évaluation pronostique. Nous ne ferons qu’évoquer les différentes options thérapeutiques qui ont été développées dans des recommandations en 2015 [202bis] et une mise au point en 2017 [186bis] :
– le traitement anti-arythmique en cas de troubles du rythme ventriculaires avérés repose sur une association de bêtabloquants et d’anti-arythmiques de classe Ic ou d’amiodarone. Certains ont proposé le sotalol qui peut être efficace à forte dose. Ces recommandations ne reposent pas sur des études prospectives randomisées mais sur des suivis de registres avec des résultats parfois conflictuels d’une série à l’autre. Il est raisonnable d’utiliser un traitement médical préventif en première intention après une tachycardie ventriculaire bien tolérée ;
– les méthodes ablatives seront utilisées en cas de tachycardies ventriculaires récidivantes ou d’emblée en cas de tachycardies mal tolérées, en sachant que le substrat peut être épicardique et qu’une approche endo- et épicardique doit être anticipée, qu’il existe souvent plusieurs morphologies de tachycardies ventriculaires différentes correspondant potentiellement à des circuits différents [186]. Enfin, l’évolutivité de cette maladie est importante, ce qui doit rendre très prudent dans le suivi de ces patients, y compris après une ablation qui paraît avoir été efficace ;
– le défibrillateur automatique implantable (DAI) a, bien entendu, une place importante en première intention en cas de fibrillation ventriculaire (classe IA) ou devant des tachycardies ventriculaires mal tolérées sur le plan hémodynamique (classe IB). Les recommandations de la Société française de cardiologie retiennent l’indication d’un DAI (classe IIaC) en cas d’atteinte du ventricule gauche, ou s’il existe une histoire familiale de mort subite ou en cas de syncope inexpliquée. Il faut insister sur l’importance du lieu d’implantation de la sonde ventriculaire droite puisqu’il faut éviter les zones dysplasiques (privilégier les sondes à vis pour une implantation septale donnant de meilleurs critères de détection et de -stimulation) ainsi que sur la qualité du suivi, centré sur les performances des sondes en termes de détection afin de dépister une éventuelle progression de la maladie qui pourrait influer gravement sur la morbidité à long terme. Il faut aussi insister sur la qualité de la programmation en privilégiant des seuils de détection haut situés (> 200/min) et une durée de détection allongée, afin d’éviter les thérapies inappropriées sur des arythmies non soutenues et favoriser la stimulation antitachycardique si les arythmies sont suffisamment bien tolérées. Implanter un DAI à un tel patient ne signifie pas qu’il sera tranquille dans l’avenir en termes de récidives d’arythmie, et très fréquemment, des anti-arythmiques, voire des manœuvres ablatives doivent être proposés en complément en raison de récidives trop nombreuses de tachycardies ventriculaires ;
– le traitement d’une insuffisance cardiaque sera parfois nécessaire en cas de dysfonction ventriculaire droite ou biventriculaire ;
– citons enfin les possibilités chirurgicales, non pas tant la cardiomyoplastie qui n’est plus utilisée, que surtout la transplantation qui doit être proposée en cas d’atteinte hémodynamique avancée ou beaucoup plus rarement en cas d’orages rythmiques intraitables ;
– dans tous les cas, il est important de prescrire l’interdiction du sport, au minimum en compétition et de tous les sports à risque. Les sports de détente peuvent être pratiqués dans la plupart des cas, mais pas de manière intensive. On sait en effet, depuis quelques années, que l’activité physique aggrave la maladie à l’échelon cellulaire par découplage des myocytes et donc le risque d’arythmies ventriculaires. Une surveillance Holter occasionnelle est utile si des activités sportives sont néanmoins pratiquées. Une réévaluation régulière de ces contre-indications, pour chaque patient désireux de faire du sport, est indispensable, en raison de l’évolutivité de cette maladie ;
– une fois le diagnostic de DVDA établi, une évaluation clinique et morphologique (ECG, ECG-Holter des 24 heures, échocardiogramme et, pour certains, recherche de potentiels tardifs, IRM) et génétique des membres de la famille, au moins apparentés au premier degré, est indispensable. En cas de bilan clinique et morphologique normal, une réévaluation tous les deux à cinq ans est conseillée.
Conclusion
La DVDA est une maladie évolutive avec des complications potentiellement vitales. Le diagnostic peut être délicat en raison de la variabilité de la présentation clinique, des formes asymptomatiques à toutes les variétés d’arythmies ventriculaires dont la plus dramatique est la mort subite par fibrillation ventriculaire, qui peut en être la première manifestation. C’est une cause importante de mort subite des sujets jeunes et en particulier des sportifs. Cela conduit au minimum à contre-indiquer la pratique sportive intensive et les sports à risque.
L’évaluation du risque rythmique constitue un problème important et difficile qui n’est pas actuellement résolu de manière satisfaisante. Il faut s’entourer d’un ensemble de critères et il est possible que certaines techniques électrocardiographiques (turbulence, alternance de T) ou d’imagerie (scintigraphie, IRM, TEP) puissent être utiles. De même, la génétique pourrait prochainement jouer un rôle dans l’évaluation pronostique.
Pour avancer dans ces différents domaines, des études multicentriques seraient certainement utiles. On assiste au développement de registres prospectifs dont on espère que tant les cliniciens que les généticiens pourront tirer des informations pertinentes afin d’offrir à ces patients une meilleure qualité de vie et d’améliorer leur pronostic vital.
Bibliographie
Dysplasie arythmogène du ventricule droit
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